Una nuova terapia genica con virus adeno-associato (AAV) (FLT180a) raggiunge livelli normali di attività FIX in pazienti con emofilia B grave (HB) (studio B-AMAZE)
Punti salienti del Congresso virtuale ISTH 2020

Una nuova terapia genica con virus adeno-associato (AAV) (FLT180a) raggiunge livelli normali di attività FIX in pazienti con emofilia B grave (HB) (studio B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Talks7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Short11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Center, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londra, Regno Unito

2University College London, Londra, Regno Unito

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre e Oxford NIHR BRC, Oxford, Regno Unito

4University of Sheffield, Sheffield, Regno Unito

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Regno Unito

6University Hospital Southampton, Southampton, Regno Unito

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Centre, Newcastle, Regno Unito

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londra, Regno Unito

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, Stati Uniti

10Freeline, Boston, Stati Uniti

11Freeline, Stevenage, Regno Unito

Punti chiave

Questa figura riassume la composizione del vettore FLT180a (pannello di sinistra) e del in vitro efficienza di trasduzione del capside AAVS3 (pannello destro). Il vettore è composto da un capside tropico epatico umano sintetico razionalmente progettato (AAVS3), un potente promotore specifico del fegato con introni ottimizzati e una variante di Padova ottimizzata per il codone del gene FIX. Nella coltura cellulare di epatociti primari, il capside AAVS3 dimostra un'efficienza di trasduzione che è 4 volte maggiore rispetto al capside successivo più efficiente, AAV3.

L'obiettivo principale dello studio di fase 180/1 FLT2a era valutare la sicurezza e l'efficacia del vettore in pazienti con emofilia B da moderata a grave e senza malattie del fegato o anticorpi neutralizzanti contro il capside AAVS3. Al fine di raggiungere i livelli di espressione FIX target del 70-150%, è stato utilizzato un regime di dosaggio adattivo (pannello di destra), iniziando con 2 pazienti alla dose più bassa di 4.5 x 1011 vg / kg e aggiustando le dosi successive per ottimizzare l'espressione di FIX riducendo al minimo il rischio di trombosi. I 3 pazienti a cui è stata infusa la dose finale dello studio, 9.75 x 1011 vg / kg, hanno raggiunto livelli FIX entro il range normale.

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