Una nuova terapia genica con virus adeno-associato (AAV) (FLT180a) raggiunge livelli normali di attività FIX in pazienti con emofilia B grave (HB) (studio B-AMAZE)
Punti salienti del Congresso virtuale ISTH 2020

Terapia genetica sta rapidamente diventando uno dei trattamenti più promettenti per l'emofilia, poiché l'attuale trattamento richiede una vita di iniezioni o infusioni a partire dalla prima infanzia. Pertanto, l'educazione sulla terapia genica, che può essere trovata all'interno del Società Internazionale di Trombosi ed Emostasi (ISTH), è fondamentale per i pazienti per comprendere il processo e i benefici di questo trattamento.

Comprendere la sicurezza e l'efficacia delle sperimentazioni cliniche

La terapia genica utilizza un virus non patogeno e con deficienza di replicazione per codificare i fattori di coagulazione mancanti nei pazienti con emofilia. La terapia genica per l'emofilia utilizza un vettore AAV come sistema di somministrazione. Vettori come questo hanno una capacità naturale di entrare nelle cellule e fornire le istruzioni necessarie al nucleo, che, per i pazienti con emofilia, si traduce in una normale produzione di fattori di coagulazione.

Lo studio B-AMAZE presentato alla Conferenza ISTH 2020 è uno dei tre che utilizza un gene del Fattore IX che è stato modificato per aumentare l'efficienza nella trasduzione. L'obiettivo era determinare la sicurezza e l'efficacia di una singola dose di FLT180a in pazienti adulti con emofilia. Il disegno della sperimentazione adattiva ha consentito al team della sperimentazione clinica di determinare la dose ottimale del vettore. Un importante criterio di esclusione per lo studio era la presenza di anticorpi neutralizzanti al vettore.

L'intervallo di dosaggio utilizzato per i due pazienti iniziali ha portato all'espressione del Fattore IX a livelli appena al di sotto dell'intervallo normale. L'aggiunta di trattamenti profilattici di immunosoppressione ha contribuito a ridurre le reazioni avverse al vettore.

Il disegno di prova adattivo ha permesso ai ricercatori di controllare le dosi per i successivi pazienti nello studio. Ha anche dato loro la possibilità di valutare la quantità di immunosoppressore da fornire. Di conseguenza, i ricercatori hanno concluso che il trattamento di terapia genica che utilizza una singola dose di FLT180a alla dose corretta può provocare l'espressione del fattore IX entro intervalli normali.

L'importanza dell'educazione all'emofilia

Educazione all'emofilia insegna ai pazienti e alle loro famiglie i benefici della terapia genica, in particolare la terapia genica con vettori virali. I vettori virali della terapia genica potrebbero rivelarsi la chiave per trattamento di lunga durata per questa condizione permanente e potenzialmente mortale.

Ricerca sulla terapia genica dal 2020 mostra che questo trattamento può consentire ai pazienti con emofilia di interrompere la terapia sostitutiva del fattore. Inoltre, indica che è possibile una correzione del fenotipo emorragico. Per le persone che vivono con l'emofilia, la terapia genica potrebbe rivelarsi un trattamento che cambia la vita.

Una nuova terapia genica con virus adeno-associato (AAV) (FLT180a) raggiunge livelli normali di attività FIX in pazienti con emofilia B grave (HB) (studio B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Talks7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Short11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Center, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londra, Regno Unito

2University College London, Londra, Regno Unito

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Centre e Oxford NIHR BRC, Oxford, Regno Unito

4University of Sheffield, Sheffield, Regno Unito

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Regno Unito

6University Hospital Southampton, Southampton, Regno Unito

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Centre, Newcastle, Regno Unito

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londra, Regno Unito

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, Stati Uniti

10Freeline, Boston, Stati Uniti

11Freeline, Stevenage, Regno Unito

Punti chiave

Questa figura riassume la composizione del vettore FLT180a (pannello di sinistra) e del in vitro efficienza di trasduzione del capside AAVS3 (pannello destro). Il vettore è composto da un capside tropico epatico umano sintetico razionalmente progettato (AAVS3), un potente promotore specifico del fegato con introni ottimizzati e una variante di Padova ottimizzata per il codone del gene FIX. Nella coltura cellulare di epatociti primari, il capside AAVS3 dimostra un'efficienza di trasduzione che è 4 volte maggiore rispetto al capside successivo più efficiente, AAV3.

L'obiettivo principale dello studio di fase 180/1 FLT2a era valutare la sicurezza e l'efficacia del vettore in pazienti con emofilia B da moderata a grave e senza malattie del fegato o anticorpi neutralizzanti contro il capside AAVS3. Al fine di raggiungere i livelli di espressione FIX target del 70-150%, è stato utilizzato un regime di dosaggio adattivo (pannello di destra), iniziando con 2 pazienti alla dose più bassa di 4.5 x 1011 vg / kg e aggiustando le dosi successive per ottimizzare l'espressione di FIX riducendo al minimo il rischio di trombosi. I 3 pazienti a cui è stata infusa la dose finale dello studio, 9.75 x 1011 vg / kg, hanno raggiunto livelli FIX entro il range normale.

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