Ofvirkni þáttar IX Padua (R338L) veltur á virkni þáttar VIIIa Cofactor

Ofvirkni þáttar IX Padua (R338L) veltur á virkni þáttar VIIIa Cofactor

JCI Insight (06/20/2019) Bls. 4, nr. 12. Samelson-Jones, Benjamin J.; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A .; o.fl.

Verið er að meta ofvirkan þátt IX Padua afbrigði (FIX-R338L) í mörgum adeno-tengdum veiru (AAV) vektor lifrarstýrðri genameðferðarrannsóknum fyrir sjúklinga með dreyrasýki B. Þetta mikla sértæku afbrigði getur gert kleift að draga úr skömmtum á vektornum. miðað við FIX-WT og minni möguleika á eiturverkunum á AAV tengdum lifrarstarfsemi, en samt sem áður klínískur ávinningur. Vegna þess að lífefnafræðilegur gangvirki ofvirkni þessa afbrigðis er ekki vel skilgreindur eru öryggisspurningar sem tengjast óregluðum storknun og möguleikunum á segamyndun. Höfundarnir báru saman hreinsað raðbrigða prótein af FIX-WT og FIX-R338L afbrigði til að meta mismun á ensímvirkni og storknun, virkjun, óvirkingu og kofaktorsfíkn. Niðurstöður þeirra frá rannsóknum á hreinsuðum próteinum og plasma byggðum kerfum benda til svipaðrar sameindareglugerðar á FIX-R338L og FIX-WT, og sýna fram á að FIX-R338L ofvirkni stafar af aukinni samspili við FVIIIa sem hefur í för með sér hraðari virkjun FX. Verkunarháttur aukinnar allósterískrar virkjunar á FIXa-R338L með FVIIIa (miðað við FIX-WT) til að öðlast virkni sem tengist þessu afbrigði hjálpar til við að draga úr öryggisvandamálum vegna hugsanlegra segamyndunar fylgikvilla í tengslum við klínískt B-blóðmynd af AAV-undirstaða rannsóknir á meðferð.

Web Link

Mynd

Please enable the javascript to submit this form

Stuðningur af fræðslustyrkjum frá Bayer, BioMarin, CSL Behring, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Spark Therapeutics og uniQure, Inc.

Nauðsynlegt SSL