Ofvirkni þáttar IX Padua (R338L) veltur á virkni þáttar VIIIa Cofactor

Ofvirkni þáttar IX Padua (R338L) veltur á virkni þáttar VIIIa Cofactor

JCI Insight (06/20/2019) Bls. 4, nr. 12. Samelson-Jones, Benjamin J.; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A .; o.fl.

Verið er að meta ofvirkan þátt IX Padua afbrigði (FIX-R338L) í mörgum adeno-tengdum veiru (AAV) vektor lifrarstýrðri genameðferðarrannsóknum fyrir sjúklinga með dreyrasýki B. Þetta mikla sértæku afbrigði getur gert kleift að draga úr skömmtum á vektornum. miðað við FIX-WT og minni möguleika á eiturverkunum á AAV tengdum lifrarstarfsemi, en samt sem áður klínískur ávinningur. Vegna þess að lífefnafræðilegur gangvirki ofvirkni þessa afbrigðis er ekki vel skilgreindur eru öryggisspurningar sem tengjast óregluðum storknun og möguleikunum á segamyndun. Höfundarnir báru saman hreinsað raðbrigða prótein af FIX-WT og FIX-R338L afbrigði til að meta mismun á ensímvirkni og storknun, virkjun, óvirkingu og kofaktorsfíkn. Niðurstöður þeirra frá rannsóknum á hreinsuðum próteinum og plasma byggðum kerfum benda til svipaðrar sameindareglugerðar á FIX-R338L og FIX-WT, og sýna fram á að FIX-R338L ofvirkni stafar af aukinni samspili við FVIIIa sem hefur í för með sér hraðari virkjun FX. Verkunarháttur aukinnar allósterískrar virkjunar á FIXa-R338L með FVIIIa (miðað við FIX-WT) til að öðlast virkni sem tengist þessu afbrigði hjálpar til við að draga úr öryggisvandamálum vegna hugsanlegra segamyndunar fylgikvilla í tengslum við klínískt B-blóðmynd af AAV-undirstaða rannsóknir á meðferð.

Web Link