Áhrif fyrirliggjandi ónæmis á lyfjahvörf sem ekki eru klínískar af AAV5-byggðri genameðferð

Áhrif fyrirliggjandi ónæmis á lyfjahvörf sem ekki eru klínískar af AAV5-byggðri genameðferð

Sameindameðferð: Aðferðir og klínísk þróun (06/14/19) Bls. 134, bls. 440. Long, Brian R.; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; o.fl.

Gögn úr forklínískum og klínískum rannsóknum hafa sýnt að fyrirliggjandi hlutleysandi mótefni gegn adeno-tengdum veiru (AAV) kapsídpróteinum geta takmarkað meðferðarvirkni AAV-miðlað genameðferðar. Með því að nota cynomolgus öpum með mismunandi forskammtastig hlutleysandi and-AAV mótefna og umbreytingarhemla sem ekki eru mótefni, greindi vísindamenn lyfhrifum AAV5-miðluð genaflutnings og FVIII transgen tjáningu eftir meðferð með einum skammti af valoctocogene roxaparvovec (BMN 270, an AAV5 byggir genameðferðarvektor sem umritar B-lén eytt FVIII [FVIII-SQ]). Tilraunahönnunin samanstóð af 4 mismunandi hópum af öpum sem byggðar voru á nærveru eða fjarveru AA5 heildarmótefna (TAb) og / eða greinanlegrar AAV5 umbreytingarhömlunar (TI) ákvarðað í frumubundinni prófun. Öll dýr voru gefin með sama skammti af BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Tilvist hlutleysandi and-AAV5 mótefna tengdist u.þ.b. 75% minnkun á plasma FVIII-SQ Cmax samanborið við samanburðar við ónæmisaðgerðir. Aftur á móti tengdist nærvera aðeins hemil án mótefna ekki lækkun á FVIII-SQ Cmax miðað við samanburðarhóp. Höfundarnir greindu frá því að nokkur dýr með núverandi hlutleysandi AAV5 mótefni væru með tjáningu transgena sambærileg við samanburðardýr án ónæmis. Vegna lítillar sýnishorns var ekki mögulegt að ná fram almennum þröskuldum fyrir AAV5 mótefnamagni og greinanlegt FVIII-SQ í plasma. Frekara mat í klínískum rannsóknum mun hjálpa til við að ákvarða hvort þröskuldur sé fyrir AAV5 mótefnamagni og meðferðarvirkni.

Web Link