Langtíma erfðamengi niðurstaðna og ónæmingargeta af AAV FVIII genaflutningi í blóðþyrluhundalíkani
Hápunktar frá sýndarþingi ISTH 2020

Langtíma erfðamengi niðurstaðna og ónæmingargeta af AAV FVIII genaflutningi í blóðþyrluhundalíkani

Paul Batty1, Choong-Ryoul Sihn2, Justin Ishida2, Aomei Mo1, Bridget Yates2, Christine Brown1, Lorianne Harpell1, Abbey Pender1, Chris B. Russell2, Sofia Sardo Infirri1, Richard Torres2, Andrew Winterborn3, Sylvia Fong2, David Lillicrap1

1Meinafræðideild og sameindalækningar, Queen's University, Kingston, Ontario, Kanada.

2BioMarin Pharmaceutical, Novato, CA, Bandaríkjunum.

3Animal Care Services, Queen's University, Kingston, Ontario, Kanada.

Lykilgagnapunktar

Enginn marktækur munur sást í FVIII: C með tíma hjá dýrunum sem svöruðu meðferð (n = 6).

Skýringarmyndin dregur saman FVIII virkni í 8 hundum sem eru með B-lén eytt hundum-FVIII AAV (AAV-cFVIII). FVIII virkni var mæld í frystisvarandi plasmasýnum með því að nota bæði eins þreps (OSA) og litningagreiningar (CSA), með sameinuðu venjulegu hunda plasma sem staðal. Viðvarandi, stöðug FVIII tjáning á lifur kom fram> 10 árum eftir eitt innrennsli AAV-BDD-cFVIII í 6 af 8 dýrum. Í töflunni eru bornar saman niðurstöður OSA og CSA og sýnt fram á hærri gildi OSA eins og sést í rannsóknum á mönnum. Við 9-12 ára mat fyrir 6 hundana sem svöruðu var FVIII: C virkni á bilinu 1.7% -8.6% (CSA) og 4.4% -14.9% (OSA).

Fulltrúar línurit sem sýna tilvist hlutleysandi mótefna (NAb) fyrir hund sem er gefið með AAV2 (gulu), AAV6 (bleiku) og AAV8 (grænu). Engin hlutleysandi mótefni í upphafi kapsíðs fannst við ómeðhöndlaða samanburðarhunda (n = 11). Nokkur krossviðbrögð komu í ljós fyrir hylki sem ekki voru skammtað hjá dýrum sem meðhöndluð voru og engin marktæk hvarfvirkni sást fyrir AAV5 á hvaða tímapunkti sem var prófaður. Þrátt fyrir að NAb títari hafi minnkað með tímanum hélst veruleg NAb virkni í lok rannsóknarinnar og mögulega kom í veg fyrir endurnýjun með sömu AAV sermisgerð.

Tengt innihald