Hiperaktif Faktor IX Padua (R338L) Tergantung pada Faktor VIIIa Kegiatan Kofaktor

Hiperaktif Faktor IX Padua (R338L) Tergantung pada Faktor VIIIa Kegiatan Kofaktor

Wawasan JCI (06/20/2019) Vol. 4, No. 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A .; et al.

Varian faktor IX Padua hiperaktif (FIX-R338L) sedang dievaluasi dalam beberapa percobaan terapi gen yang diarahkan oleh virus adeno-related-viral (AAV) untuk pasien dengan hemofilia B. Varian aktivitas tinggi ini memungkinkan pengurangan dosis vektor. relatif terhadap FIX-WT dan mengurangi potensi hepatotoksisitas terkait-AAV, sambil tetap memberikan manfaat klinis. Namun, karena mekanisme biokimia dari hiperaktif varian ini tidak terdefinisi dengan baik, ada pertanyaan keamanan terkait dengan koagulasi yang tidak diregulasi dan potensi komplikasi trombotik. Para penulis membandingkan protein rekombinan purifikasi varian FIX-WT dan FIX-R338L untuk mengevaluasi perbedaan aktivitas enzimatik dan pembekuan, aktivasi, inaktivasi, dan ketergantungan kofaktor. Hasil mereka dari studi dalam protein murni dan sistem berbasis plasma menunjukkan regulasi molekul FIX-R338L dan FIX-WT yang serupa, dan menunjukkan bahwa hiperaktifitas FIX-R338L berasal dari interaksi yang ditingkatkan dengan FVIIIa yang menghasilkan akselerasi aktivasi FX. Mekanisme peningkatan aktivasi allosterik FIXa-R338L oleh FVIIIa (relatif terhadap FIX-WT) untuk peningkatan fungsi yang terkait dengan varian ini membantu mengurangi masalah keamanan potensi komplikasi trombotik dalam konteks gen hemofilia B klinis berbasis AAV berdasarkan gen A studi terapi.

Tautan Web