Dampak Imunitas yang Sudah Ada Sebelumnya pada Farmakodinamik Non-Klinis Terapi Gen Berbasis AAV5

Dampak Imunitas yang Sudah Ada Sebelumnya pada Farmakodinamik Non-Klinis Terapi Gen Berbasis AAV5

Terapi Molekuler: Metode & Pengembangan Klinis (06/14/19) Vol. 134, P. 440. Panjang, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Data dari studi praklinis dan klinis menunjukkan bahwa antibodi penetral yang ada sebelumnya terhadap protein kapsid yang terkait adeno (AAV) dapat membatasi kemanjuran terapeutik dari terapi gen yang dimediasi AAV. Menggunakan monyet cynomolgus dengan berbagai tingkat pra-dosis antibodi anti-AAV yang menetralkan dan inhibitor transduksi non-antibodi, para peneliti menganalisis farmakodinamik transfer gen yang diperantarai AAV5 dan ekspresi transgen FVIII setelah pengobatan dengan dosis tunggal valoctocogene roxaparvovec (BMN 270, sebuah Vektor terapi gen berbasis AAV5 yang mengkode FVIII manusia B-domain yang dihapus [FVIII-SQ]). Desain eksperimental termasuk 4 kelompok monyet yang berbeda berdasarkan ada atau tidak adanya antibodi total AA5 (TAb) dan / atau penghambatan transduksi AAV5 terdeteksi (TI) ditentukan dalam uji berbasis sel. Semua hewan diinfus dengan dosis BMN 270 yang sama (6.0 x 1013 vg / kg). Kehadiran antibodi anti-AAV5 yang menetralkan dikaitkan dengan sekitar 75% pengurangan plasma FVIII-SQ Cmax dibandingkan dengan kontrol non-imun. Sebaliknya, keberadaan hanya inhibitor transduksi non-antibodi tidak terkait dengan penurunan FVIII-SQ Cmax relatif terhadap kontrol. Para penulis melaporkan bahwa beberapa hewan dengan antibodi penetralisir AAV5 yang sudah ada sebelumnya memiliki tingkat ekspresi transgen yang sebanding dengan hewan kontrol non-imun. Karena ukuran sampel yang kecil, tidak mungkin untuk mendapatkan ambang yang dapat digeneralisasikan untuk tingkat antibodi AAV5 dan plasma FVIII-SQ yang terdeteksi. Evaluasi lebih lanjut dalam studi klinis akan membantu untuk menentukan apakah ada ambang batas untuk tingkat antibodi AAV5 dan kemanjuran terapeutik.

Tautan Web