Terapi Gen Novel Adeno Associated Virus (AAV) (FLT180a) Mencapai Tingkat Aktivitas FIX Normal pada Pasien Hemofilia B (HB) Parah (Studi B-AMAZE)
Sorotan Dari Kongres Virtual ISTH 2020

Terapi gen dengan cepat menjadi salah satu pengobatan yang paling menjanjikan untuk hemofilia, karena pengobatan saat ini membutuhkan suntikan atau infus seumur hidup yang dimulai pada anak usia dini. Oleh karena itu, pendidikan tentang terapi gen, yang dapat ditemukan di dalam Masyarakat Internasional tentang Trombosis dan Hemostasis (ISTH), sangat penting bagi pasien untuk memahami proses dan manfaat dari perawatan ini.

Memahami Keamanan dan Kemanjuran Uji Klinis

Terapi gen menggunakan virus non-patogen dan kekurangan replikasi untuk mengkode faktor pembekuan yang hilang pada pasien hemofilia. Terapi gen untuk hemofilia menggunakan vektor AAV sebagai sistem pengiriman. Vektor seperti ini memiliki kemampuan alami untuk memasuki sel dan memberikan instruksi yang diperlukan ke nukleus, yang pada pasien dengan hemofilia, menghasilkan produksi faktor pembekuan yang normal.

Studi B-AMAZE yang dipresentasikan pada Konferensi ISTH 2020 adalah salah satu dari tiga yang menggunakan gen Faktor IX yang telah dimodifikasi untuk meningkatkan efisiensi dalam transduksi. Tujuannya adalah untuk menentukan keamanan dan kemanjuran dosis tunggal FLT180a pada pasien dewasa dengan hemofilia. Desain uji coba adaptif memungkinkan tim uji klinis untuk menentukan dosis optimal vektor. Kriteria eksklusi penting untuk penelitian ini adalah adanya antibodi penetral terhadap vektor.

Kisaran dosis yang digunakan untuk dua pasien awal menyebabkan ekspresi Faktor IX pada tingkat tepat di bawah kisaran normal. Penambahan perawatan imunosupresi profilaksis membantu mengurangi reaksi merugikan terhadap vektor.

Desain percobaan adaptif memungkinkan peneliti untuk mengontrol dosis untuk pasien berikutnya dalam penelitian ini. Ini juga memberi mereka kesempatan untuk mengukur jumlah imunosupresan yang harus diberikan. Akibatnya, reacher menyimpulkan bahwa pengobatan terapi gen menggunakan dosis tunggal FLT180a pada dosis yang tepat dapat menghasilkan ekspresi Faktor IX dalam kisaran normal.

Pentingnya Edukasi Hemofilia

pendidikan hemofilia mengajarkan pasien dan keluarganya tentang manfaat terapi gen, khususnya terapi gen vektor virus. Vektor virus terapi gen mungkin terbukti menjadi kunci untuk pengobatan tahan lama untuk kondisi seumur hidup dan berpotensi mematikan ini.

Penelitian terapi gen dari tahun 2020 menunjukkan bahwa pengobatan ini memungkinkan pasien dengan hemofilia untuk menghentikan terapi penggantian faktor. Selain itu, ini menunjukkan bahwa koreksi fenotipe perdarahan dimungkinkan. Untuk orang yang hidup dengan hemofilia, terapi gen bisa menjadi pengobatan yang mengubah hidup.

Terapi Gen Novel Adeno Associated Virus (AAV) (FLT180a) Mencapai Tingkat Aktivitas FIX Normal pada Pasien Hemofilia B (HB) Parah (Studi B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Pembicaraan7, G. Dolan8, U.Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Pendek11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Center, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London, Inggris Raya

2University College London, London, Britania Raya

3Pusat Hemofilia & Trombosis Oxford dan Oxford NIHR BRC, Oxford, Inggris Raya

4Universitas Sheffield, Sheffield, Britania Raya

5Rumah Sakit Kent & Canterbury, Canterbury, Inggris Raya

6Rumah Sakit Universitas Southampton, Southampton, Britania Raya

7Pusat Perawatan Komprehensif Newcastle Haemophilia, Newcastle, Britania Raya

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, Britania Raya

9Rumah Sakit Penelitian Anak St Jude, Memphis, Amerika Serikat

10Freeline, Boston, Amerika Serikat

11Freeline, Stevenage, Kerajaan Inggris

Poin Data Utama

Gambar ini merangkum komposisi vektor FLT180a (panel kiri) dan in vitro efisiensi transduksi kapsid AAVS3 (panel kanan). Vektor ini terdiri dari kapsid tropik hati manusia sintetis yang dirancang secara rasional (AAVS3), promotor khusus hati yang kuat dengan intron yang dioptimalkan, dan varian Padua yang dioptimalkan untuk kodon dari gen FIX. Dalam kultur sel hepatosit primer, kapsid AAVS3 menunjukkan efisiensi transduksi yang 4 kali lebih besar daripada kapsid paling efisien berikutnya, AAV3.

Tujuan utama dari studi FLT180a fase 1/2 adalah untuk menilai keamanan dan kemanjuran vektor pada pasien dengan hemofilia B sedang sampai berat dan tidak ada penyakit hati atau antibodi penetral terhadap kapsid AAVS3. Untuk mencapai tingkat ekspresi FIX target 70-150%, rejimen dosis adaptif digunakan (panel kanan), dimulai dengan 2 pasien dengan dosis terendah 4.5 x 1011 vg / kg dan menyesuaikan dosis berikutnya untuk mengoptimalkan ekspresi FIX sambil meminimalkan risiko trombosis. 3 pasien yang telah diinfuskan dengan dosis akhir percobaan, 9.75 x 1011 vg / kg, telah mencapai tingkat FIX dalam kisaran normal.

ISI TERKAIT

Gambar

Please enable the javascript to submit this form

Didukung oleh hibah pendidikan dari Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics, dan uniQure, Inc.

SSL penting