Az AAV integráció összefoglalása és következményei

A VIII. faktor (FVIII) transzgént tartalmazó AAV-vektorral infundált 5 hemofília A kutyából 9-nél megfigyelt klonális expanzió. A klonális expanziót a legközelebbi azonosított gén jelzi. E kiterjedések némelyikét a daganatképződéssel kapcsolatos gének közelében találták (pl. a Linus zöld sávja a gének közelében található. Törölve a Leukémia 2-ben, DLEU2, és DLEU2-szerű DLEU2L).

Következtetések

• A hemofília A kutyamodelljében legfeljebb 10 évig kifejezett stabil és tartós FVIII. A FVIII aktivitás növekedését 2 kutyából 9-nél figyelték meg.
• Klonális expanzió figyelhető meg integrált AAV DNS-sel a rákkal kapcsolatos gének közelében. A lehetséges inszerciós aktiváció mechanizmusai ismeretlenek.
• A kitágult klónok ellenére egyetlen kutyánál sem volt bizonyíték a daganatképződésre vagy a máj csomóira
• Nem világos, hogy két kutyánál miért emelkedett az FVIII szint, de a legegyszerűbb modell lehet az intakt FVIII génnel bővülő klón, bár ezt nem azonosították a vizsgálatban.
• Az AAV által kódolt transzgének nagy többsége mutációval inaktiválódik, ami lehetőséget kínál az optimalizálásra