Egy új Adeno-asszociált vírus (AAV) génterápia (FLT180a) normál FIX aktivitási szintet ér el súlyos hemofília B (HB) betegeknél (B-AMAZE tanulmány)
Legfontosabb események az ISTH 2020 virtuális kongresszusától

Génterápia gyorsan a hemofília egyik legígéretesebb gyógymódjává válik, mivel a jelenlegi kezelés egész életen át tartó injekciót vagy infúziót igényel a kora gyermekkorban. Ezért a génterápiával kapcsolatos oktatás, amely megtalálható a Nemzetközi Trombózis és Haemostasis Társaság (ISTH)), kritikus fontosságú, hogy a betegek megértsék a kezelés folyamatát és előnyeit.

A klinikai vizsgálatok biztonságának és hatékonyságának megértése

A génterápia nem patogén és replikációhiányos vírust használ a hiányzó alvadási faktorok kódolására hemofíliás betegeknél. A hemofília génterápiája AAV vektort használ szállítórendszerként. Az ilyen vektorok természetes módon képesek bejutni a sejtekbe, és eljuttatni a szükséges utasításokat a maghoz, ami hemofíliás betegeknél normális alvadási faktor termelést eredményez.

Az ISTH 2020 konferencián bemutatott B-AMAZE tanulmány egyike azoknak a háromnak, amelyek IX. Faktor gént használnak, amelyet módosítottak a transzdukció hatékonyságának növelése érdekében. A cél az volt, hogy meghatározzák az FLT180a egyszeri adagjának biztonságosságát és hatékonyságát hemofíliában szenvedő felnőtt betegeknél. Az adaptív kísérleti terv lehetővé tette a klinikai vizsgálati csoport számára, hogy meghatározzák a vektor optimális dózisát. A vizsgálat egyik fontos kizáró kritériuma a vektorral szembeni semlegesítő antitestek jelenléte volt.

A két kezdeti betegnél alkalmazott dózistartomány a IX -es faktor expresszióját eredményezte a normál tartomány alatt. A profilaktikus immunszuppresszív kezelések hozzáadása segített csökkenteni a vektort érintő mellékhatásokat.

Az adaptív kísérleti terv lehetővé tette a kutatók számára, hogy ellenőrizzék a következő betegek dózisát a vizsgálatban. Lehetőséget adott nekik arra is, hogy felmérjék az immunszuppresszánsok mennyiségét. Ennek eredményeként a kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a génterápiás kezelés egyetlen FLT180a dózist alkalmazva a megfelelő dózisban a IX -es faktor expresszióját eredményezheti normál tartományon belül.

A hemofília oktatás fontossága

Hemophilia oktatás tanítja a betegeket és családjaikat a génterápia, különösen a vírusvektor -génterápia előnyeiről. A génterápiás vírusvektorok bizonyulhatnak a kulcsnak hosszan tartó kezelés erre az élethosszig tartó és potenciálisan halálos állapotra.

Génterápiás kutatás 2020 -tól azt mutatja, hogy ez a kezelés lehetővé teheti a hemofíliában szenvedő betegek számára, hogy abbahagyják a faktorpótló terápiát. Ezenkívül azt jelzi, hogy vérzéses fenotípus -korrekció lehetséges. A hemofíliában élő emberek számára a génterápia életet megváltoztató kezelésnek bizonyulhat.

Egy új Adeno-asszociált vírus (AAV) génterápia (FLT180a) normál FIX aktivitási szintet ér el súlyos hemofília B (HB) betegeknél (B-AMAZE tanulmány)

P. Chowdary1,2, Shapiro3, Makris M.4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Beszélgetések7, G. Dolan8, U. Reiss9, Phillips M.1, A. Riddell1, MR Peralta1, Quaye M.2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Rövid11, S. Kar11, A. Smith11, Nathwani1,2

1Katharine Dormandy hemofília és trombózisközpont, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London, Egyesült Királyság

2University College London, London, Egyesült Királyság

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Center és Oxford NIHR BRC, Oxford, Egyesült Királyság

4Sheffield University, Sheffield, Egyesült Királyság

5Kent & Canterbury Kórház, Canterbury, Egyesült Királyság

6Southamptoni Egyetemi Kórház, Southampton, Egyesült Királyság

7Newcastle Haemophilia Átfogó Ápolási Központ, Newcastle, Egyesült Királyság

8Guy's & St Thomas NHS Foundation Trust, London, Egyesült Királyság

9St Jude Gyermekkutató Kórház, Memphis, Egyesült Államok

10Freeline, Boston, Egyesült Államok

11Freeline, Stevenage, Egyesült Királyság

Fő adatpontok

Ez az ábra összefoglalja az FLT180a vektor (bal oldali panel) és a in vitro az AAVS3 kapszid transzdukciós hatékonysága (jobb oldali panel). A vektor egy ésszerűen megtervezett, szintetikus humán máj trópusi kapszidből (AAVS3), egy optimális intronokkal rendelkező májspecifikus promoterből és a FIX gén kodonoptimalizált Padova-variánsából áll. Az elsődleges májsejt-sejttenyészetben az AAVS3 kapszid transzdukciós hatékonysága négyszer nagyobb, mint a következő leghatékonyabb kapszid, az AAV4.

Az FLT180a 1/2 fázisú vizsgálat fő célja a vektor biztonságosságának és hatékonyságának felmérése közepesen súlyos vagy súlyos B hemofíliában szenvedő betegekben, akiknek nincs májbetegségük, vagy semlegesítik az AAVS3 kapszid elleni antitesteket. A célzott 70–150% -os FIX expressziós szint elérése érdekében adaptív adagolási sémát alkalmaztak (jobb oldali panel), kezdve 2 betegnél a legalacsonyabb dózissal, 4.5 x 1011 vg / kg és a következő adagok beállítása a FIX expresszió optimalizálása érdekében, miközben minimalizálja a trombózis kockázatát. A 3 beteg, akit infúzióval kaptak a vizsgálat végső adagjában, 9.75x1011 vg / kg, a FIX szintet a normál tartományban érte el.

KAPCSOLODO TARTALOM

Kép

Please enable the javascript to submit this form

A Bayer, a BioMarin, a Freeline Therapeutics Limited, a Pfizer Inc., a Shire, a Spark Therapeutics és az uniQure, Inc. oktatási ösztöndíjaival támogatva

Alapvető SSL