A IX. Faktor Padova hiperaktivitása (R338L) a VIIIa faktor kofaktor aktivitásától függ

A IX. Faktor Padova hiperaktivitása (R338L) a VIIIa faktor kofaktor aktivitásától függ

JCI Insight (06/20/2019) Samelson-Jones, Benjamin J.; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A .; et al.

A hiperaktív IX. Faktor Padova variánsát (FIX-R338L) több adeno-asszociált-vírus (AAV) vektor májvezérelt génterápiás vizsgálatban értékelik B. hemofíiás betegek esetében. Ez a magas fajlagos aktivitású változat lehetővé teszi a vektor csökkent adagolását. a FIX-WT-hez viszonyítva, és az AAV-hoz kapcsolódó hepatotoxicitás csökkent potenciálja, miközben továbbra is klinikai haszonnal jár. Mivel ennek a variánsnak a hiperaktivitásának biokémiai mechanizmusa nincs pontosan meghatározva, biztonsági kérdések merülnek fel a szabályozatlan koagulációval és a trombózisos szövődmények potenciáljával kapcsolatban. A szerzők összehasonlították a FIX-WT és a FIX-R338L variánsok tisztított rekombináns fehérjét, hogy felmérjék az enzimatikus és alvadási aktivitás, az aktiválás, inaktiváció és a kofaktor-függőség különbségeit. A tisztított fehérje és plazma alapú rendszerekkel végzett vizsgálatok eredményei a FIX-R338L és a FIX-WT hasonló molekuláris szabályozására utalnak, és azt mutatják, hogy a FIX-R338L hiperaktivitása a FVIIIa-val való fokozott kölcsönhatásból származik, amely gyorsított FX aktivációt eredményez. A FIXa-R338L fokozott alloszterikus aktiválásának mechanizmusa az FVIIIa által (a FIX-WT-hez viszonyítva) az ezzel a variánssal kapcsolatos funkciónövekedés érdekében segíti az AAV-alapú klinikai hemofília B gén összefüggésében az esetleges trombózisos szövődményekkel kapcsolatos biztonsági aggályok csökkentését. terápiás tanulmányok.

Web Link