A meglévő immunitás hatása az AAV5-alapú génterápia nem klinikai farmakodinámiájára

A meglévő immunitás hatása az AAV5-alapú génterápia nem klinikai farmakodinámiájára

Molekuláris terápia: Módszerek és klinikai fejlesztés (06/14/19) Vol. 134, 440. oldal. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

A preklinikai és klinikai vizsgálatokból származó adatok kimutatták, hogy az adeno-asszociált vírus (AAV) kapszidfehérjék elleni korábban semlegesítő antitestek korlátozhatják az AAV-mediált génterápia terápiás hatékonyságát. A cynomolgus majmok változó dózis előtti szintekkel neutralizáló anti-AAV antitesteket és nem antitest transzdukciógátlókat használtak, a kutatók elemezték az AAV5-mediált génátadás és az FVIII transzgén expressziójának farmakodinamikáját egyetlen adag valoctogén roxaparvovec (BMN 270, egy AAV5-alapú génterápiás vektor, amely B-doméndel törölt humán FVIII-at (FVIII-SQ) kódol. A kísérleti terv 4 különféle majomcsoportot tartalmazott, az AA5 teljes antitestek (TAb) jelenléte vagy hiánya és / vagy kimutatható AAV5 transzdukciós gátlása (TI) alapján, amelyet sejt-alapú vizsgálatban határoztak meg. Az összes állatot ugyanolyan dózissal (270 x 6.0 vg / kg) adagoltuk a BMN 1013-vel. A semlegesítő anti-AAV5 antitestek jelenléte a plazma FVIII-SQ Cmax mintegy 75% -os csökkenésével társult a nem immun immunkontrollokkal összehasonlítva. Ezzel szemben csak a nem antitest transzdukció gátlók jelenléte nem volt összefüggésben az FVIII-SQ Cmax csökkenésével a kontrollokhoz képest. A szerzők beszámoltak arról, hogy több olyan állat esetében, amelyek már léteznek semlegesítő AAV5 antitestek, a transzgén expressziója hasonló volt a nem immun kontroll kontroll állatokhoz. A kicsi mintázat miatt nem volt lehetséges általánosítani az AAV5 antitestek szintjét és a kimutatható plazma FVIII-SQ-t. A klinikai vizsgálatok további értékelése segít meghatározni, hogy van-e küszöbérték az AAV5 ellenanyagszint és a terápiás hatékonyság szempontjából.

Web Link