Hiperaktivnost faktora IX Padova (R338L) ovisi o aktivnosti kofaktora faktora VIIIa

Hiperaktivnost faktora IX Padova (R338L) ovisi o aktivnosti kofaktora faktora VIIIa

JCI Uvid (06) Vol. 20, broj 2019. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A .; i sur.

Hiperaktivna varijanta faktora IX Padova (FIX-R338L) procjenjuje se u višestrukim ispitivanjima genske terapije usmjerenih na jetru usmjerenih na adeno-virusni (AAV) bolesnik s hemofilijom B. Ova varijanta visoke specifične aktivnosti može omogućiti smanjeno doziranje vektora u odnosu na FIX-WT i smanjeni potencijal za hepatotoksičnost povezanu s AAV, istovremeno pružajući kliničku korist. Međutim, budući da biokemijski mehanizam hiperaktivnosti ove varijante nije dobro definiran, postoje sigurnosna pitanja koja se odnose na nereguliranu koagulaciju i mogućnost trombotskih komplikacija. Autori su usporedili pročišćeni rekombinantni protein FIX-WT i FIX-R338L varijante kako bi procijenili razlike u enzimskoj i zgrušavajućoj aktivnosti, aktivaciji, inaktivaciji i ovisnosti o kofaktoru. Njihovi rezultati ispitivanja u sustavima utemeljenim na pročišćenim proteinima i plazmi sugeriraju sličnu molekularnu regulaciju FIX-R338L i FIX-WT, a pokazuju da hiperaktivnost FIX-R338L proizlazi iz poboljšane interakcije s FVIIIa koja rezultira ubrzanom FX aktivacijom. Mehanizam pojačane alosterične aktivacije FIXa-R338L pomoću FVIIIa (u odnosu na FIX-WT) radi povećanja funkcije povezane s ovom varijantom pomaže u smanjenju sigurnosnih zabrinutosti zbog potencijalnih trombotskih komplikacija u kontekstu AAV-temeljene kliničke hemofilije B gena terapijske studije.

Web veza