Utjecaj postojećeg imuniteta na neklinička farmakodinamika genske terapije temeljene na AAV5

Utjecaj postojećeg imuniteta na neklinička farmakodinamika genske terapije temeljene na AAV5

Molekularna terapija: metode i klinički razvoj (06.) Vol. 14, str. 19. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; i sur.

Podaci iz pretkliničkih i kliničkih studija pokazali su da prethodno postojeća neutralizirajuća antitijela na adeno-pridruženi virus (AAV) kapsidni protein mogu ograničiti terapijsku učinkovitost genske terapije posredovane AAV-om. Koristeći majmune cynomolgus s različitim razinama prije doze neutralizirajućih anti-AAV antitijela i inhibitora transdukcije ne-antitijela, istraživači su analizirali farmakodinamiku transfera gena posredovanog AAV5 i ekspresiju transgena FVIII nakon tretmana s jednom dozom valoktokogena roxaparvovec (BMN 270, an Vektor genske terapije temeljen na AAV5 koji kodira humani FVIII [FVIII-SQ] koji je izbrisan iz B domene. Eksperimentalni dizajn uključio je 4 različite grupe majmuna na temelju prisutnosti ili odsutnosti AA5 ukupnog antitijela (TAb) i / ili inhibicije transdukcije AAV5 (TI) utvrđene u staničnoj ispitivanju. Sve životinje infuzirane su istom dozom BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Prisutnost neutralizirajućih anti-AAV5 antitijela bila je povezana s približno 75% -tnim smanjenjem FVIII-SQ Cmax u plazmi u usporedbi s neimunom kontrolom. Suprotno tome, prisustvo samo inhibitora transdukcije ne-antitijela nije bilo povezano sa smanjenjem FVIII-SQ Cmax u odnosu na kontrole. Autori su izvijestili da je nekoliko životinja s prije postojećim neutralizirajućim protutijelima za AAV5 imalo razinu ekspresije transgena usporedivu sa životinjama koje nisu imunološke kontrole. Zbog male veličine uzorka, nije bilo moguće dobiti generalizirajuće pragove za razine antitijela AAV5 i detektibilnu plazmu FVIII-SQ. Daljnja evaluacija u kliničkim studijama pomoći će utvrditi postoji li prag za razinu antitijela AAV5 i terapijska učinkovitost.

Web veza