Novija genska terapija virusom pridruženih adenovima (AAV) (FLT180a) postiže normalne razine aktivnosti FIX-a kod teških bolesnika s hemofilijom B (HB) (studija B-AMAZE)
Izdvajamo se iz ISTH 2020 Virtualnog kongresa

Genska terapija brzo postaje jedan od najperspektivnijih tretmana za hemofiliju, jer trenutni tretman zahtijeva doživotne injekcije ili infuzije počevši od ranog djetinjstva. Stoga se edukacija o genskoj terapiji može pronaći unutar Međunarodno društvo za trombozu i hemostazu (ISTH), od kritičnog je značaja za pacijente da razumiju proces i prednosti ovog liječenja.

Razumijevanje sigurnosti i učinkovitosti kliničkih ispitivanja

Genska terapija koristi nepatogeni virus i replikaciju s nedostatkom virusa za kodiranje nedostajućih čimbenika zgrušavanja u pacijenata s hemofilijom. Genska terapija za hemofiliju koristi AAV vektor kao sustav isporuke. Vektori poput ovog imaju prirodnu sposobnost da uđu u stanice i dostave nukleusu potrebne upute, što za bolesnike s hemofilijom rezultira normalnom proizvodnjom faktora zgrušavanja.

Studija B-AMAZE predstavljena na ISTH 2020 konferenciji jedna je od tri koja koristi gen faktora IX koji je izmijenjen kako bi se povećala učinkovitost transdukcije. Cilj je bio utvrditi sigurnost i djelotvornost pojedinačne doze FLT180a u odraslih pacijenata s hemofilijom. Adaptivni dizajn ispitivanja omogućio je timu kliničkog ispitivanja da odredi optimalnu dozu vektora. Važan isključujući kriterij za studiju bila je prisutnost neutralizirajućih antitijela na vektor.

Raspon doza koji se koristio za dva početna pacijenta doveo je do ekspresije faktora IX na razinama neposredno ispod normalnog raspona. Dodavanje profilaktičkih imunosupresivnih tretmana pomoglo je u smanjenju nuspojava na vektor.

Adaptivni dizajn ispitivanja omogućio je istraživačima kontrolu doza za sljedeće pacijente u studiji. To im je također dalo priliku da izmjere količinu imunosupresiva koje će osigurati. Kao rezultat toga, Reachers su zaključili da liječenje genskom terapijom korištenjem pojedinačne doze FLT180a u odgovarajućoj dozi može rezultirati ekspresijom Faktora IX unutar normalnih raspona.

Važnost obrazovanja za hemofiliju

Odgoj za hemofiliju poučava pacijente i njihove obitelji o prednostima genske terapije, osobito genske terapije virusnim vektorima. Virusni vektori genske terapije mogu se pokazati ključnim dugotrajno liječenje za ovo doživotno i potencijalno smrtonosno stanje.

Istraživanje genske terapije iz 2020. pokazuje da bi ovo liječenje moglo omogućiti pacijentima s hemofilijom da prekinu nadomjesnu terapiju faktorima. Osim toga, to ukazuje na to da je moguća korekcija fenotipa krvarenja. Za ljude koji žive s hemofilijom, genska terapija mogla bi se pokazati kao tretman koji mijenja živote.

Novija genska terapija virusom pridruženih adenovima (AAV) (FLT180a) postiže normalne razine aktivnosti FIX-a kod teških bolesnika s hemofilijom B (HB) (studija B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Razgovori7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Kratki11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Centar za hemofiliju i trombozu, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London, Velika Britanija

2University College London, London, Velika Britanija

3Oxfordski centar za hemofiliju i trombozu i Oxford NIHR BRC, Oxford, Ujedinjeno Kraljevstvo

4University of Sheffield, Sheffield, Velika Britanija

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Ujedinjeno Kraljevstvo

6University Hospital Southampton, Southampton, Velika Britanija

7Centar za opću njegu Newcastle Haemophilia, Newcastle, Velika Britanija

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, Ujedinjeno Kraljevstvo

9Dječja istraživačka bolnica St Jude, Memphis, Sjedinjene Države

10Freeline, Boston, Sjedinjene Države

11Freeline, Stevenage, Velika Britanija

Ključne podatkovne točke

Ova slika sažima sastav FLT180a vektora (lijeva ploča) i vitro transdukcijska učinkovitost AAVS3 kapside (desna ploča). Vektor se sastoji od racionalno dizajniranog, sintetičkog tropskog tropskog kapsida (AAVS3), snažnog promotora jetre s optimiziranim intronom i kod Padove varijante FIX gena optimirane kodonom. U kulturi primarne hepatocitne stanice, AAVS3 kapsid pokazuje učinkovitost transdukcije koja je 4 puta veća od sljedeće najučinkovitije kapside, AAV3.

Glavni cilj studije faze 180/1 FLT2a bio je procijeniti sigurnost i djelotvornost vektora u bolesnika s umjerenom do teškom hemofilijom B i bez bolesti jetre ili neutralizirajućih antitijela na kapsid AAVS3. Da bi se postigla ciljna razina ekspresije FIX od 70-150%, korišten je adaptivni režim doziranja (desni panel), počevši od 2 pacijenta s najnižom dozom od 4.5 x 1011 vg / kg i prilagođavanje naknadnih doza radi optimizacije ekspresije FIX-a uz minimiziranje rizika od tromboze. 3 pacijenta kojima je infuzirana konačna doza ispitivanja, 9.75 x 1011 vg / kg, postigli su FIX razinu unutar normalnog raspona.

POVEZAN SADRŽAJ

Slika

Please enable the javascript to submit this form

Podržano obrazovnim grantovima Bayer -a, BioMarina, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics i uniQure, Inc.

Osnovni SSL