फैक्टर IX Padua (R338L) की हाइपरएक्टिविटी फैक्टर VIIIa Cofactor एक्टिविटी पर निर्भर करती है

फैक्टर IX Padua (R338L) की हाइपरएक्टिविटी फैक्टर VIIIa Cofactor एक्टिविटी पर निर्भर करती है

जेसीआई अंतर्दृष्टि (06/20/2019) खंड। 4, नंबर 12. सैमल्सन-जोन्स, बेंजामिन जे।; फिन, जोनाथन डी।; जॉर्ज, लिंडसे ए।; और अन्य।

हाइपरएक्टिव फैक्टर IX पादुआ वेरिएंट (FIX-R338L) का मूल्यांकन कई एडेनो-जुड़े-वायरल (एएवी) वेक्टर यकृत-निर्देशित जीन थेरेपी में हेमोफिलिया बी के रोगियों के लिए किया जा रहा है। यह उच्च विशिष्ट गतिविधि संस्करण वेक्टर की कम खुराक के लिए अनुमति देता है। एफआईएक्स-डाइट के सापेक्ष और एएवी-संबंधित हेपेटोटॉक्सिसिटी के लिए संभावित कम, जबकि अभी भी नैदानिक ​​लाभ प्रदान कर रहा है। हालांकि, क्योंकि इस प्रकार की हाइपरएक्टिविटी की जैव रासायनिक प्रणाली को अच्छी तरह से परिभाषित नहीं किया गया है, इसलिए अनियमित जमावट और थ्रोम्बोटिक जटिलताओं की संभावना से संबंधित सुरक्षा प्रश्न हैं। लेखकों ने एंजाइमैटिक और क्लॉटिंग गतिविधि, सक्रियण, निष्क्रियता और कोफ़ेक्टर निर्भरता में अंतर का मूल्यांकन करने के लिए FIX-WT और FIX-R338L वेरिएंट के शुद्ध पुनः संयोजक प्रोटीन की तुलना की। शुद्ध-प्रोटीन और प्लाज्मा-आधारित प्रणालियों में अध्ययन से उनके परिणाम FIX-R338L और FIX-WT के समान आणविक विनियमन का सुझाव देते हैं, और प्रदर्शित करते हैं कि FIX-R338L सक्रियता एफवीआईटीए के साथ एक बढ़ी हुई बातचीत से उत्पन्न होती है - जिसके परिणामस्वरूप त्वरित एफएक्स सक्रियण होता है। इस प्रकार से जुड़े फंक्शन के लिए FVIIIa (FIX-WT के सापेक्ष) FIXa-R338L के वर्धित ऑलस्टेरिक सक्रियण का तंत्र AAV- आधारित नैदानिक ​​हीमोफिलिया बी जीन के संदर्भ में संभावित थ्रोम्बोटिक जटिलताओं की सुरक्षा चिंताओं को कम करने में मदद करता है। चिकित्सा अध्ययन।

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