AAV5- आधारित जीन थेरेपी के गैर-नैदानिक ​​फार्माकोडायनामिक्स पर पूर्व मौजूदा प्रतिरक्षा का प्रभाव

AAV5- आधारित जीन थेरेपी के गैर-नैदानिक ​​फार्माकोडायनामिक्स पर पूर्व मौजूदा प्रतिरक्षा का प्रभाव

आणविक चिकित्सा: तरीके और नैदानिक ​​विकास (06/14/19) खंड। 134, पी। 440. लॉन्ग, ब्रायन आर।; सैंड्ज़ा, क्रिस्टल; होल्कोम्ब, जेनिफर; और अन्य।

प्रीक्लिनिकल और क्लिनिकल अध्ययनों के डेटा से पता चला है कि एडीनो-जुड़े वायरस (एएवी) कैप्सिड प्रोटीन के लिए पहले से बेअसर एंटीबॉडीज एएवी-मध्यस्थता जीन थेरेपी की चिकित्सीय प्रभावकारिता को सीमित कर सकते हैं। एंटी-एएवी एंटीबॉडी और गैर-एंटीबॉडी ट्रांसडक्शन अवरोधकों को बेअसर करने के पूर्व-खुराक के स्तर के साथ सिनोमोलगस बंदरों का उपयोग करते हुए, शोधकर्ताओं ने एएओ 5-मध्यस्थता जीन ट्रांसफर के फार्माकोमायनामिक्स का विश्लेषण किया और वालोक्टोकोजेन रोक्सापैरवोवेक (बीएमडब्ल्यू 270) की एक खुराक के साथ उपचार के बाद एफएआई 5 ट्रांसजेन अभिव्यक्ति। AAV4- आधारित जीन थेरेपी वेक्टर जो बी-डोमेन-डिलीट मानव FVIII [FVIII-SQ] को एनकोड करता है। प्रयोगात्मक डिजाइन में सेल आधारित परख में निर्धारित AA5 कुल एंटीबॉडी (TAb) और / या पता लगाने योग्य AAV5 पारगमन अवरोधन (TI) की मौजूदगी या अनुपस्थिति के आधार पर बंदरों के 270 अलग-अलग समूह शामिल थे। सभी जानवरों को बीएमएन 6.0 (1013 x 5 वीजी / किग्रा) की एक ही खुराक के साथ संक्रमित किया गया था। गैर-प्रतिरक्षा नियंत्रण की तुलना में प्लाज्मा FVIII-SQ Cmax में लगभग 75% कमी के साथ एंटी-एएवी 5 एंटीबॉडी को बेअसर करने की उपस्थिति जुड़ी हुई थी। इसके विपरीत, केवल गैर-एंटीबॉडी पारगमन अवरोधकों की उपस्थिति नियंत्रण के सापेक्ष FVIII-SQ Cmax में कमी के साथ जुड़ी नहीं थी। लेखकों ने बताया कि पहले से मौजूद एनएवी 5 एंटीबॉडी को निष्क्रिय करने वाले कई जानवरों में गैर-प्रतिरक्षा नियंत्रण जानवरों के साथ तुलनीय अभिव्यक्ति के स्तर थे। छोटे नमूने के आकार के कारण, AAV5 एंटीबॉडी स्तरों और पता लगाने योग्य प्लाज्मा FVIII-SQ के लिए सामान्यीकरण थ्रेसहोल्ड प्राप्त करना संभव नहीं था। नैदानिक ​​अध्ययन में आगे मूल्यांकन यह निर्धारित करने में मदद करेगा कि क्या एएवी XNUMX एंटीबॉडी स्तर और चिकित्सीय प्रभावकारिता के लिए दहलीज है।

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