Hiperactividade do Factor IX Padua (R338L) Depende da actividade do factor VIIIa

Hiperactividade do Factor IX Padua (R338L) Depende da actividade do factor VIIIa

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, nº 12. Samelson-Jones, Benjamin J.; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A.; et al.

A variante hiperactiva da variante de Padua IX (FIX-R338L) está a ser avaliada en múltiples ensaios de terapia xénica dirixida ao feno adeno-viral (AAV) para pacientes con hemofilia B. Esta variante de alta actividade específica pode permitir unha dosificación reducida do vector. en relación coa FIX-WT e un potencial reducido de hepatotoxicidade relacionada co AAV, aínda que ofrece un beneficio clínico. Non obstante, debido a que o mecanismo bioquímico da hiperactividade desta variante non está ben definido, hai cuestións de seguridade relacionadas coa coagulación non regulada e o potencial de complicacións trombóticas. Os autores compararon a proteína recombinante purificada de variantes FIX-WT e FIX-R338L para avaliar as diferenzas na actividade enzimática e de coagulación, activación, inactivación e dependencia do cofactor. Os resultados de estudos en sistemas baseados en proteínas e plasma protexidos suxiren unha regulación molecular similar de FIX-R338L e FIX-WT, e demostran que a hiperactividade FIX-R338L deriva dunha mellor interacción con FVIIIa que produce unha activación acelerada de FX. O mecanismo de activación alostérica mellorada de FIXa-R338L por FVIIIa (en relación a FIX-WT) para a ganancia de función asociada a esta variante axuda a reducir as preocupacións de seguridade das posibles complicacións trombóticas no contexto do xene de hemofilia B clínica baseada en AAV. estudos de terapia.

Ligazón web