Hiperactividade do Factor IX Padua (R338L) Depende da actividade do factor VIIIa

Hiperactividade do Factor IX Padua (R338L) Depende da actividade do factor VIIIa

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, nº 12. Samelson-Jones, Benjamin J.; Finn, Jonathan D.; George, Lindsey A.; et al.

A variante hiperactiva da variante de Padua IX (FIX-R338L) está a ser avaliada en múltiples ensaios de terapia xénica dirixida ao feno adeno-viral (AAV) para pacientes con hemofilia B. Esta variante de alta actividade específica pode permitir unha dosificación reducida do vector. en relación coa FIX-WT e un potencial reducido de hepatotoxicidade relacionada co AAV, aínda que ofrece un beneficio clínico. Non obstante, debido a que o mecanismo bioquímico da hiperactividade desta variante non está ben definido, hai cuestións de seguridade relacionadas coa coagulación non regulada e o potencial de complicacións trombóticas. Os autores compararon a proteína recombinante purificada de variantes FIX-WT e FIX-R338L para avaliar as diferenzas na actividade enzimática e de coagulación, activación, inactivación e dependencia do cofactor. Os resultados de estudos en sistemas baseados en proteínas e plasma protexidos suxiren unha regulación molecular similar de FIX-R338L e FIX-WT, e demostran que a hiperactividade FIX-R338L deriva dunha mellor interacción con FVIIIa que produce unha activación acelerada de FX. O mecanismo de activación alostérica mellorada de FIXa-R338L por FVIIIa (en relación a FIX-WT) para a ganancia de función asociada a esta variante axuda a reducir as preocupacións de seguridade das posibles complicacións trombóticas no contexto do xene de hemofilia B clínica baseada en AAV. estudos de terapia.

Ligazón web

Imaxe

Please enable the javascript to submit this form

Apoiado por subvencións educativas de Bayer, BioMarin, CSL Behring, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Spark Therapeutics e uniQure, Inc.

SSL esencial