O impacto da inmunidade preexistente na farmacodinámica non clínica da terapia xénica baseada en AAV5

O impacto da inmunidade preexistente na farmacodinámica non clínica da terapia xénica baseada en AAV5

Terapia molecular: métodos e desenvolvemento clínico (06/14/19) Vol. 134, p. 440. Long, Brian R.; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Os datos de estudos clínicos e preclínicos demostraron que os anticorpos neutralizadores preexistentes das proteínas cápsidas asociadas ao virus adeno (AAV) poden limitar a eficacia terapéutica da terapia xénica mediada por AAV. Usando monos cynomolgus con niveis previos á dose de neutralizar anticorpos anti-AAV e inhibidores de transducción non anticorpo, os investigadores analizaron a farmacodinámica da transferencia xénica mediada por AAV5 e da expresión transxénica FVIII tras o tratamento cunha única dose de valoctocogeno roxaparvovec (BMN 270, un Un vector de terapia xénica baseado en AAV5 que codifica o FVIII humano eliminado polo dominio B [FVIII-SQ]). O deseño experimental incluíu 4 grupos diferentes de monos baseados na presenza ou ausencia de anticorpos totais de AA5 (TAb) e / ou inhibición da transdución AAV5 detectable (TI) determinada nun ensayo baseado en células. Todos os animais foron infundidos coa mesma dose de BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). A presenza de anticorpos anti-AAV5 neutralizantes asociouse cunha redución de aproximadamente o 75% do plasma FVIII-SQ Cmax en comparación cos controis non inmunes. En contraste, a presenza de só inhibidores de transdución de anticorpos non estaba asociada cunha redución de FVIII-SQ Cmax en relación aos controis. Os autores informaron que varios animais con anticorpos neutralizantes AAV5 preexistentes tiñan niveis de expresión transxénica comparables a animais de control non inmune. Debido ao pequeno tamaño da mostra, non foi posible obter limiares xeneralizables para niveis de anticorpos AAV5 e plasma detectable FVIII-SQ. A avaliación posterior en estudos clínicos axudará a determinar se hai un limiar para os niveis de anticorpos AAV5 e a eficacia terapéutica.

Ligazón web