Resumo e implicacións da integración de AAV

Expansións clonais observadas en 5 de 9 cans de hemofilia A infundidos cun vector AAV que contén un transxene do factor VIII (FVIII). As expansións clonais indícanse polo xene identificado máis próximo. Algunhas destas expansións atopáronse preto de xenes asociados á tumorigénesis (por exemplo, a barra verde en Linus estaba situada preto de xenes eliminados na Leucemia 2, DLEU2, e tipo DLEU2 DLEU2L).

Conclusións

• FVIII estable e sostido expresado ata 10 anos nun modelo canino de hemofilia A. Observouse un aumento da actividade do FVIII en 2 de 9 cans.
• Expansión clonal observada con ADN AAV integrado preto dos xenes asociados ao cancro. Mecanismos de activación insercional potencial descoñecidos.
• Ningún can tiña evidencia de tumorigénesis ou nódulos hepáticos a pesar dos clons expandidos
• Non está claro por que dous cans mostraron un aumento nos niveis de FVIII, pero o modelo máis sinxelo pode ser o clon en expansión co xene FVIII intacto, aínda que isto non se identificou no estudo.
• A gran maioría dos transxenes codificados por AAV están inactivados por mutación, o que ofrece unha oportunidade de optimización.