A terapia xénica con virus asociado a Adeno (AAV) (FLT180a) acada niveis normais de actividade FIX en pacientes con hemofilia B (HB) severas (estudo B-AMAZE)
Destacados do Congreso Virtual ISTH 2020

Terapia xenética convértese rapidamente nun dos tratamentos máis prometedores para a hemofilia, xa que o tratamento actual require unha vida útil de inxeccións ou infusións desde a primeira infancia. Polo tanto, a educación sobre terapia xénica, que se pode atopar dentro do Sociedade Internacional de Trombose e Hemostase (ISTH), é fundamental para que os pacientes comprendan o proceso e os beneficios deste tratamento.

Comprender a seguridade e a eficacia dos ensaios clínicos

A terapia xénica utiliza un virus non patóxeno e deficiente en replicación para codificar os factores de coagulación que faltan en pacientes con hemofilia. A terapia xenética para a hemofilia utiliza un vector AAV como sistema de entrega. Vectores coma este teñen unha capacidade natural para entrar nas células e entregar as instrucións necesarias ao núcleo, o que, para os pacientes con hemofilia, produce unha produción normal de factor de coagulación.

O estudo B-AMAZE presentado na Conferencia ISTH 2020 é un dos tres que usa un xene Factor IX que foi modificado para aumentar a eficiencia na transducción. O obxectivo era determinar a seguridade e a eficacia dunha dose única de FLT180a en pacientes adultos con hemofilia. O deseño do ensaio adaptativo permitiu ao equipo do ensaio clínico determinar a dose óptima do vector. Un importante criterio de exclusión para o estudo foi a presenza de anticorpos neutralizantes do vector.

O rango de doses utilizado para os dous pacientes iniciais levou á expresión do factor IX a niveis xusto por debaixo do rango normal. A adición de tratamentos profilácticos de inmunosupresión axudou a reducir a reacción adversa ao vector.

O deseño do ensaio adaptativo permitiu aos investigadores controlar as doses para pacientes posteriores no estudo. Tamén lles deu a oportunidade de medir a cantidade de inmunosupresores que lles proporcionaría. Como resultado, os usuarios chegaron á conclusión de que o tratamento da terapia xénica usando unha dose única de FLT180a á dose adecuada pode producir a expresión do factor IX dentro dos rangos normais.

A importancia da educación en hemofilia

Educación en hemofilia ensina aos pacientes e ás súas familias sobre os beneficios da terapia xénica, especialmente a terapia xénica con vector viral. Os vectores virais da terapia xenética poden resultar a clave tratamento de longa duración por esta condición vital e potencialmente mortal.

Investigación de terapia xenética a partir de 2020 demostra que este tratamento pode permitir aos pacientes con hemofilia interromper a terapia de substitución de factores. Ademais, indica que é posible unha corrección do fenotipo sangrante. Para as persoas que viven con hemofilia, a terapia xénica pode resultar un tratamento que cambia a vida.

A terapia xénica con virus asociado a Adeno (AAV) (FLT180a) acada niveis normais de actividade FIX en pacientes con hemofilia B (HB) severas (estudo B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Charlas7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Curto11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Centro de hemofilia e trombose de Katharine, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido

2University College London, Londres, Reino Unido

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Center e Oxford NIHR BRC, Oxford, Reino Unido

4Universidade de Sheffield, Sheffield, Reino Unido

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Reino Unido

6Hospital Universitario Southampton, Southampton, Reino Unido

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Center, Newcastle, Reino Unido

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, Estados Unidos

10Freeline, Boston, Estados Unidos

11Freeline, Stevenage, Reino Unido

Puntos de datos clave

Esta figura resume a composición do vector FLT180a (panel esquerdo) e in vitro eficiencia de transducción da cápsida AAVS3 (panel dereito). O vector está composto por unha cápsida trópica de fígado humano sintético racionalmente deseñado (AAVS3), un potente promotor específico do fígado con intróns optimizados e unha variante Padua optimizada por codón do xene FIX. No cultivo de células de hepatocitos primarios, a cápsida AAVS3 demostra unha eficiencia de transducción 4 veces maior que a seguinte cápsida máis eficiente, AAV3.

O principal obxectivo do estudo de fase 180/1 de FLT2a foi avaliar a seguridade e eficacia do vector en pacientes con hemofilia B de moderada a severa e sen enfermidade hepática ou anticorpos neutralizadores da cápsida AAVS3. Para alcanzar os niveis de expresión FIX obxectivo do 70-150%, utilizouse un réxime de dosificación adaptativa (panel dereito), comezando por 2 pacientes coa dose máis baixa de 4.5 x 1011 vg / kg e axustar as doses posteriores para optimizar a expresión FIX ao tempo que minimiza o risco de trombose. Os 3 pacientes que foron infundidos coa dose final do ensaio, 9.75 x 1011 vg / kg, acadaron niveis FIX dentro do rango normal.

CONTIDO RELACIONADO

Imaxe

Please enable the javascript to submit this form

Apoiado por subvencións educativas de Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics e uniQure, Inc.

SSL esencial