A terapia xénica con virus asociado a Adeno (AAV) (FLT180a) acada niveis normais de actividade FIX en pacientes con hemofilia B (HB) severas (estudo B-AMAZE)
Destacados do Congreso Virtual ISTH 2020

A terapia xénica con virus asociado a Adeno (AAV) (FLT180a) acada niveis normais de actividade FIX en pacientes con hemofilia B (HB) severas (estudo B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Charlas7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Curto11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Centro de hemofilia e trombose de Katharine, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido

2University College London, Londres, Reino Unido

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Center e Oxford NIHR BRC, Oxford, Reino Unido

4Universidade de Sheffield, Sheffield, Reino Unido

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Reino Unido

6Hospital Universitario Southampton, Southampton, Reino Unido

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Center, Newcastle, Reino Unido

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, Estados Unidos

10Freeline, Boston, Estados Unidos

11Freeline, Stevenage, Reino Unido

Puntos de datos clave

Esta figura resume a composición do vector FLT180a (panel esquerdo) e in vitro eficiencia de transducción da cápsida AAVS3 (panel dereito). O vector está composto por unha cápsida trópica de fígado humano sintético racionalmente deseñado (AAVS3), un potente promotor específico do fígado con intróns optimizados e unha variante Padua optimizada por codón do xene FIX. No cultivo de células de hepatocitos primarios, a cápsida AAVS3 demostra unha eficiencia de transducción 4 veces maior que a seguinte cápsida máis eficiente, AAV3.

O principal obxectivo do estudo de fase 180/1 de FLT2a foi avaliar a seguridade e eficacia do vector en pacientes con hemofilia B de moderada a severa e sen enfermidade hepática ou anticorpos neutralizadores da cápsida AAVS3. Para alcanzar os niveis de expresión FIX obxectivo do 70-150%, utilizouse un réxime de dosificación adaptativa (panel dereito), comezando por 2 pacientes coa dose máis baixa de 4.5 x 1011 vg / kg e axustar as doses posteriores para optimizar a expresión FIX ao tempo que minimiza o risco de trombose. Os 3 pacientes que foron infundidos coa dose final do ensaio, 9.75 x 1011 vg / kg, acadaron niveis FIX dentro do rango normal.

CONTIDO RELACIONADO