Résumé et implications de l'intégration AAV

Résumé et implications de l'intégration AAV
Faits saillants du 16e atelier de la NHF sur les nouvelles technologies et le transfert de gènes pour l'hémophilie

Résumé et implications de l'intégration AAV

Frédéric D. Bushman, PhD
Professeur et président
Département de microbiologie
Co-directeur Centre de recherche sur les coronavirus et autres pathogènes émergents
Codirecteur du programme PennCHOP Microbiome
École de médecine Perelman de l'Université de Pennsylvanie

Points de données clés

Expansion clonale notable avec des sites d'intégration à proximité des gènes associés au cancer

Expansions clonales observées chez 5 des 9 chiens hémophiles A perfusés avec un vecteur AAV contenant un transgène du facteur VIII (FVIII). Les expansions clonales sont indiquées par le gène identifié le plus proche. Certaines de ces expansions ont été trouvées à proximité de gènes associés à la tumorigenèse (par exemple, la barre verte de Linus était située à proximité de gènes supprimés dans la leucémie 2, DLEU2, et de type DLEU2 DLEU2L).

Conclusions

  • FVIII stable et soutenu exprimé jusqu'à 10 ans dans un modèle canin d'hémophilie A. Une augmentation de l'activité du FVIII a été observée chez 2 des 9 chiens.
  • Expansion clonale observée avec l'ADN AAV intégré près des gènes associés au cancer. Mécanismes d'activation insertionnelle potentielle inconnus.
  • Aucun chien n'a présenté de signes de tumorigenèse ou de nodules hépatiques malgré les clones expansés
  • On ne sait pas pourquoi deux chiens ont montré une augmentation des niveaux de FVIII, mais le modèle le plus simple peut être un clone en expansion avec un gène FVIII intact, bien que cela n'ait pas été identifié dans l'étude
  • La grande majorité des transgènes codés par AAV sont inactivés par mutation, offrant une opportunité d'optimisation

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