L'impact De L'immunité Préexistante Sur La Pharmacodynamique Non Clinique De La Thérapie Génique AAV5

L'impact De L'immunité Préexistante Sur La Pharmacodynamique Non Clinique De La Thérapie Génique AAV5

Thérapie moléculaire: méthodes et développement clinique (06/14/19) Vol. 134, p. 440. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Les données des études précliniques et cliniques ont montré que les anticorps neutralisants préexistants aux protéines de capside du virus adéno-associé (AAV) peuvent limiter l'efficacité thérapeutique de la thérapie génique médiée par l'AAV. À l'aide de singes cynomolgus avec différents niveaux de pré-dose d'anticorps neutralisants anti-AAV et d'inhibiteurs de transduction non-anticorps, les chercheurs ont analysé la pharmacodynamique du transfert de gène médié par AAV5 et de l'expression du transgène FVIII après traitement avec une dose unique de valoctocogene roxaparvovec (BMN 270, un Vecteur de thérapie génique basé sur AAV5 qui code pour le FVIII humain supprimé du domaine B [FVIII-SQ]). La conception expérimentale comprenait 4 groupes différents de singes en fonction de la présence ou de l'absence d'anticorps totaux AA5 (TAb) et / ou de l'inhibition de la transduction AAV5 détectable (TI) déterminée dans un essai à base de cellules. Tous les animaux ont été perfusés avec la même dose de BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). La présence d'anticorps neutralisants anti-AAV5 a été associée à une réduction d'environ 75% de la Cmax du FVIII-SQ plasmatique par rapport aux témoins non immuns. En revanche, la présence uniquement d'inhibiteurs de transduction non anticorps n'était pas associée à une réduction de la Cmax du FVIII-SQ par rapport aux témoins. Les auteurs ont rapporté que plusieurs animaux avec des anticorps neutralisants AAV5 préexistants avaient des niveaux d'expression transgénique comparables à des animaux témoins non immuns. En raison de la petite taille de l'échantillon, il n'a pas été possible d'obtenir des seuils généralisables pour les niveaux d'anticorps AAV5 et le FVIII-SQ plasmatique détectable. Une évaluation plus approfondie dans les études cliniques aidera à déterminer s'il existe un seuil pour les niveaux d'anticorps AAV5 et l'efficacité thérapeutique.

liens Web