L'hyperactivité du facteur IX Padoue (R338L) dépend de l'activité du cofacteur du facteur VIIIa

L'hyperactivité du facteur IX Padoue (R338L) dépend de l'activité du cofacteur du facteur VIIIa

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, no 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D .; George, Lindsey A .; et al.

La variante hyperactive du facteur IX Padua (FIX-R338L) est en cours d'évaluation dans plusieurs essais de thérapie génique dirigée par le vecteur viral adéno-associé (AAV) pour les patients atteints d'hémophilie B. Cette variante à activité spécifique élevée peut permettre de réduire la dose du vecteur par rapport à FIX-WT et un potentiel réduit d'hépatotoxicité liée à l'AAV, tout en offrant un bénéfice clinique. Cependant, comme le mécanisme biochimique de l'hyperactivité de cette variante n'est pas bien défini, il existe des questions de sécurité liées à la coagulation non réglementée et au potentiel de complications thrombotiques. Les auteurs ont comparé la protéine recombinante purifiée des variants FIX-WT et FIX-R338L pour évaluer les différences d'activité enzymatique et de coagulation, d'activation, d'inactivation et de dépendance au cofacteur. Leurs résultats d'études dans des systèmes à base de protéines purifiées et de plasma suggèrent une régulation moléculaire similaire du FIX-R338L et du FIX-WT, et démontrent que l'hyperactivité du FIX-R338L dérive d'une interaction améliorée avec le FVIIIa qui entraîne une activation accélérée du FX. Le mécanisme d'activation allostérique améliorée du FIXa-R338L par le FVIIIa (par rapport au FIX-WT) pour le gain de fonction associé à cette variante aide à réduire les problèmes de sécurité des complications thrombotiques potentielles dans le contexte du gène de l'hémophilie B clinique basé sur l'AAV études de thérapie.

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