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La variante hyperactive du facteur IX Padua (FIX-R338L) est en cours d'évaluation dans plusieurs essais de thérapie génique dirigée par le vecteur viral adéno-associé (AAV) pour les patients atteints d'hémophilie B. Cette variante à activité spécifique élevée peut permettre de réduire la dose du vecteur par rapport à FIX-WT et un potentiel réduit d'hépatotoxicité liée à l'AAV, tout en offrant un bénéfice clinique. Cependant, comme le mécanisme biochimique de l'hyperactivité de cette variante n'est pas bien défini, il existe des questions de sécurité liées à la coagulation non réglementée et au potentiel de complications thrombotiques. Les auteurs ont comparé la protéine recombinante purifiée des variants FIX-WT et FIX-R338L pour évaluer les différences d'activité enzymatique et de coagulation, d'activation, d'inactivation et de dépendance au cofacteur. Leurs résultats d'études dans des systèmes à base de protéines purifiées et de plasma suggèrent une régulation moléculaire similaire du FIX-R338L et du FIX-WT, et démontrent que l'hyperactivité du FIX-R338L dérive d'une interaction améliorée avec le FVIIIa qui entraîne une activation accélérée du FX. Le mécanisme d'activation allostérique améliorée du FIXa-R338L par le FVIIIa (par rapport au FIX-WT) pour le gain de fonction associé à cette variante aide à réduire les problèmes de sécurité des complications thrombotiques potentielles dans le contexte du gène de l'hémophilie B clinique basé sur l'AAV études de thérapie.

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