Caractérisation de la persistance des vecteurs de virus adéno-associés après un suivi à long terme dans le modèle de chien de l'hémophilie A
Faits saillants du 14e congrès annuel de l'EAHAD

Caractérisation de la persistance des vecteurs de virus adéno-associés après un suivi à long terme dans le modèle de chien de l'hémophilie A

P. Batty1, S. Fong2, M. Franco3, I. Gil ‐ Farina3, C.‐R. Sihn2, A. Mo1, L. Harpell1, C. Hough1, D. Hurlbut1, A. Pender1, A. Winterborn4, M. Schmidt3, D. Lillicrap1

1Département de pathologie et de médecine moléculaire, Université Queen's, Kingston, Canada

2BioMarin Pharmaceutical, Novato, États-Unis

3GeneWerk GmbH, Heidelberg, Allemagne

4Services de soins aux animaux, Université Queen's, Kingston, Canada

Points de données clés

Différences intra-hépatiques dans la distribution d'ADN AAV-FVIII

Dans cette étude, 8 chiens ont été traités avec une construction FVIII AAV canine délétée du domaine B. Après un suivi médian de 10.8 ans, des taux moyens stables de FVIII de 5.7% ont été observés chez les chiens répondeurs (n = 6). L'ADN d'AAV-FVIII a été détecté dans le foie de tous les chiens, quelle que soit leur réponse au traitement. Le graphique ci-dessus montre les nombres de copies d'AAV-FVIII à partir de plusieurs échantillons / régions hépatiques. Certains chiens ont démontré des nombres de copies d'AAV-FVIII similaires (par exemple ELI et FLO) quelle que soit la région étudiée, tandis que chez d'autres (par exemple JUN), il y avait une variation plus marquée.

Les événements d'intégration se sont produits principalement dans les régions non codantes du génome canin
Le tableau de gauche montre la dose, les taux finaux de FVIII et le nombre de sites d'intégration (IS) pour les 8 chiens inclus dans l'étude (le code couleur dans la colonne de dose représente le sérotype AAV, jaune = AAV2, rose = AAV6 et cyan = AAV8. * = chiens non répondeurs). La fréquence d'intégration médiane était de 9.55e-4 IS / cellule, la majorité (93.8%) des IS se produisant dans les régions intergéniques du génome du chien. Les sites d'intégration (CIS) les plus courants étaient à proximité de KCNIP2, CLIC2, ABCB1, F8, de type chymostrypsinogène B1 et de l'albumine. Le graphique de droite montre la distribution relative du SI pour chaque animal. Malgré les événements d'intégration survenus chez tous les animaux, aucune tumeur hépatique n'a été trouvée à l'autopsie.

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