Une thérapie génique avec un nouveau virus adéno associé (AAV) (FLT180a) atteint des niveaux d'activité FIX normaux chez les patients atteints d'hémophilie B (HB) sévère (étude B-AMAZE)
Faits saillants du congrès virtuel ISTH 2020

Thérapie génique devient rapidement l'un des traitements les plus prometteurs de l'hémophilie, car le traitement actuel nécessite toute une vie d'injections ou de perfusions dès la petite enfance. Par conséquent, l'éducation sur la thérapie génique, qui peut être trouvée dans le Société Internationale de Thrombose et d'Hémostase (ISTH)), est essentiel pour que les patients comprennent le processus et les avantages de ce traitement.

Comprendre la sécurité et l'efficacité des essais cliniques

La thérapie génique utilise un virus non pathogène et déficient en réplication pour coder les facteurs de coagulation manquants chez les patients atteints d'hémophilie. La thérapie génique pour l'hémophilie utilise un vecteur AAV comme système d'administration. De tels vecteurs ont une capacité naturelle à pénétrer dans les cellules et à transmettre les instructions nécessaires au noyau, ce qui, chez les patients atteints d'hémophilie, entraîne une production normale de facteur de coagulation.

L'étude B-AMAZE présentée à la conférence ISTH 2020 est l'une des trois qui utilise un gène du facteur IX qui a été modifié pour augmenter l'efficacité de la transduction. L'objectif était de déterminer l'innocuité et l'efficacité d'une dose unique de FLT180a chez des patients adultes atteints d'hémophilie. La conception de l'essai adaptatif a permis à l'équipe d'essai clinique de déterminer la dose optimale du vecteur. Un critère d'exclusion important pour l'étude était la présence d'anticorps neutralisants contre le vecteur.

La gamme de doses utilisée pour les deux patients initiaux a conduit à l'expression du facteur IX à des niveaux juste en dessous de la gamme normale. L'ajout de traitements immunosuppresseurs prophylactiques a permis de réduire les réactions indésirables au vecteur.

La conception adaptative de l'essai a permis aux chercheurs de contrôler les doses pour les patients suivants de l'étude. Cela leur a également permis d'évaluer la quantité d'immunosuppresseurs à fournir. En conséquence, les responsables ont conclu que le traitement de thérapie génique utilisant une dose unique de FLT180a à la dose appropriée peut entraîner une expression du facteur IX dans les limites normales.

L'importance de l'éducation sur l'hémophilie

Éducation sur l'hémophilie enseigne aux patients et à leurs familles les avantages de la thérapie génique, en particulier la thérapie génique par vecteur viral. Les vecteurs viraux de thérapie génique pourraient être la clé de traitement longue durée pour cette condition permanente et potentiellement mortelle.

Recherche en thérapie génique à partir de 2020 montre que ce traitement peut permettre aux patients hémophiles d'arrêter le traitement par facteur de remplacement. De plus, cela indique qu'une correction du phénotype hémorragique est possible. Pour les personnes atteintes d'hémophilie, la thérapie génique pourrait s'avérer être un traitement qui change la vie.

Une thérapie génique avec un nouveau virus adéno associé (AAV) (FLT180a) atteint des niveaux d'activité FIX normaux chez les patients atteints d'hémophilie B (HB) sévère (étude B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G.Evans5, S. Boyce6, K. pourparlers7, G. Dolan8, U.Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Court11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Centre, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londres, Royaume-Uni

2University College London, Londres, Royaume-Uni

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Center et Oxford NIHR BRC, Oxford, Royaume-Uni

4Université de Sheffield, Sheffield, Royaume-Uni

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Royaume-Uni

6University Hospital Southampton, Southampton, Royaume-Uni

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Centre, Newcastle, Royaume-Uni

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londres, Royaume-Uni

9Hôpital de recherche pour enfants St Jude, Memphis, États-Unis

10Freeline, Boston, États-Unis

11Freeline, Stevenage, Royaume-Uni

Points de données clés

Cette figure résume la composition du vecteur FLT180a (panneau de gauche) et du in vitro efficacité de transduction de la capside AAVS3 (panneau de droite). Le vecteur est composé d'une capside tropique du foie humain synthétique de conception rationnelle (AAVS3), d'un puissant promoteur spécifique du foie avec des introns optimisés et d'un variant de Padoue optimisé pour les codons du gène FIX. En culture primaire de cellules hépatocytaires, la capside AAVS3 démontre une efficacité de transduction qui est 4 fois supérieure à la capside suivante la plus efficace, AAV3.

Le principal objectif de l'étude de phase 180/1 FLT2a était d'évaluer la sécurité et l'efficacité du vecteur chez les patients atteints d'hémophilie B modérée à sévère et sans maladie hépatique ni anticorps neutralisant contre la capside AAVS3. Afin d'atteindre les niveaux d'expression FIX cibles de 70 à 150%, un schéma posologique adaptatif a été utilisé (panneau de droite), en commençant par 2 patients à la dose la plus faible de 4.5 x 1011 vg / kg et en ajustant les doses suivantes pour optimiser l'expression de FIX tout en minimisant le risque de thrombose. Les 3 patients qui ont reçu la dose finale de l'essai, 9.75 x 1011 vg / kg, ont atteint des niveaux FIX dans la plage normale.

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