Une thérapie génique avec un nouveau virus adéno associé (AAV) (FLT180a) atteint des niveaux d'activité FIX normaux chez les patients atteints d'hémophilie B (HB) sévère (étude B-AMAZE)
Faits saillants du congrès virtuel ISTH 2020

Une thérapie génique avec un nouveau virus adéno associé (AAV) (FLT180a) atteint des niveaux d'activité FIX normaux chez les patients atteints d'hémophilie B (HB) sévère (étude B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. pourparlers7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Short11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Haemophilia and Thrombosis Centre, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londres, Royaume-Uni

2University College London, Londres, Royaume-Uni

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Center et Oxford NIHR BRC, Oxford, Royaume-Uni

4Université de Sheffield, Sheffield, Royaume-Uni

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Royaume-Uni

6University Hospital Southampton, Southampton, Royaume-Uni

7Newcastle Haemophilia Comprehensive Care Centre, Newcastle, Royaume-Uni

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londres, Royaume-Uni

9Hôpital de recherche pour enfants St Jude, Memphis, États-Unis

10Freeline, Boston, États-Unis

11Freeline, Stevenage, Royaume-Uni

Points de données clés

Cette figure résume la composition du vecteur FLT180a (panneau de gauche) et du in vitro efficacité de transduction de la capside AAVS3 (panneau de droite). Le vecteur est composé d'une capside tropique du foie humain synthétique de conception rationnelle (AAVS3), d'un puissant promoteur spécifique du foie avec des introns optimisés et d'un variant de Padoue optimisé pour les codons du gène FIX. En culture primaire de cellules hépatocytaires, la capside AAVS3 démontre une efficacité de transduction qui est 4 fois supérieure à la capside suivante la plus efficace, AAV3.

Le principal objectif de l'étude de phase 180/1 FLT2a était d'évaluer la sécurité et l'efficacité du vecteur chez les patients atteints d'hémophilie B modérée à sévère et sans maladie hépatique ni anticorps neutralisant contre la capside AAVS3. Afin d'atteindre les niveaux d'expression FIX cibles de 70 à 150%, un schéma posologique adaptatif a été utilisé (panneau de droite), en commençant par 2 patients à la dose la plus faible de 4.5 x 1011 vg / kg et en ajustant les doses suivantes pour optimiser l'expression de FIX tout en minimisant le risque de thrombose. Les 3 patients qui ont reçu la dose finale de l'essai, 9.75 x 1011 vg / kg, ont atteint des niveaux FIX dans la plage normale.

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