Tekijän IX Padova (R338L) -hyperaktiivisuus riippuu tekijän VIIIa kofaktorin aktiivisuudesta

Tekijän IX Padova (R338L) -hyperaktiivisuus riippuu tekijän VIIIa kofaktorin aktiivisuudesta

JCI Insight (06/20/2019) Voi. 4, nro 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Suomi, Jonathan D .; George, Lindsey A .; et ai.

Hyperaktiivisen tekijän IX Padova-varianttia (FIX-R338L) arvioidaan useissa adeno-assosioituneiden virusten (AAV) vektoreiden maksaohjatuissa geeniterapiakokeissa hemofilia B -potilaille. Tämä korkea spesifinen aktiivisuusvariantti voi mahdollistaa vektorin vähentyneen annostelun. verrattuna FIX-WT: hen ja vähentynyt AAV-liittyvän maksatoksisuuden potentiaali, samalla kun se tarjoaa kliinistä hyötyä. Koska tämän variantin hyperaktiivisuuden biokemiallista mekanismia ei kuitenkaan ole määritelty hyvin, sääntelemättömään hyytymiseen ja tromboottisten komplikaatioiden mahdollisuuteen liittyy turvallisuuskysymyksiä. Kirjoittajat vertasivat FIX-WT- ja FIX-R338L-varianttien puhdistettua rekombinanttiproteiinia entsymaattisen ja hyytymisaktiivisuuden, aktivaation, inaktivoitumisen ja kofaktoririippuvuuden erojen arvioimiseksi. Niiden tulokset puhdistettujen proteiini- ja plasmapohjaisissa järjestelmissä tehdyistä tutkimuksista viittaavat samanlaiseen FIX-R338L: n ja FIX-WT: n molekyylisäätelyyn ja osoittavat, että FIX-R338L-hyperaktiivisuus johtuu tehostetusta vuorovaikutuksesta FVIIIa: n kanssa, mikä johtaa nopeutettuun FX-aktivaatioon. FVIIIa: n (suhteessa FIX-WT: ään) FIXa-R338L: n tehostetun allosteerisen aktivoitumisen mekanismi tähän varianttiin liittyvän funktionaalisuuden lisäämiseksi auttaa vähentämään mahdollisten tromboottisten komplikaatioiden turvallisuuteen liittyviä huolenaiheita AAV-pohjaisen kliinisen hemofilia B -geenin yhteydessä terapiaopinnot.

Linkkejä