Aiemmin olemassa olevan immuniteetin vaikutus AAV5-pohjaisen geeniterapian ei-kliiniseen farmakodynamiikkaan

Aiemmin olemassa olevan immuniteetin vaikutus AAV5-pohjaisen geeniterapian ei-kliiniseen farmakodynamiikkaan

Molekyyliterapia: menetelmät ja kliininen kehitys (06/14/19) Voi. 134, s. 440. Pitkä, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et ai.

Prekliinisissä ja kliinisissä tutkimuksissa saadut tiedot ovat osoittaneet, että olemassa olevat neutraloivat vasta-aineet adeno-assosioituneiden virusten (AAV) kapsiidiproteiineille voivat rajoittaa AAV-välitteisen geeniterapian terapeuttista tehoa. Tutkijat analysoivat cynomolgus-apinoita, joilla oli vaihtelevia annoksia edeltäviä neutraloivien anti-AAV-vasta-aineiden ja ei-vasta-aineiden transduktion estäjiä, ja tutkittiin AAV5-välitteisen geeninsiirron ja FVIII-siirtogeenin ilmentymisen farmakodynamiikkaa hoidon jälkeen yhdellä annoksella valoktokogeeni-roxaparvovec -valmistetta (BMN 270, AAV5-pohjainen geeniterapiavektori, joka koodaa B-domeenin deletoimaa ihmisen FVIII: ta (FVIII-SQ)). Kokeellinen suunnittelu sisälsi 4 erilaista apinaryhmää perustuen AA5-vasta-aineiden (TAb) läsnäoloon tai puuttumiseen ja / tai havaittavissa olevaan AAV5: n transduktioinhibitioon (TI), joka määritettiin solupohjaisessa määrityksessä. Kaikki eläimet infusoitiin samalla annoksella BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Neutraloivien anti-AAV5-vasta-aineiden läsnäoloon liittyi noin 75%: n lasku plasman FVIII-SQ Cmax-arvoon verrattuna ei-immuunikontrolleihin. Sitä vastoin vain ei-vasta-aineiden transduktiota estävien esiintymiseen ei liittynyt FVIII-SQ Cmax -arvon laskua verrattuna kontrolleihin. Kirjoittajat kertoivat, että useilla eläimillä, joilla oli aiemmin neutraloivia AAV5-vasta-aineita, oli siirtogeeniekspression tasot verrattavissa ei-immuunikontrollieläimiin. Pienen näytteen koon vuoksi ei ollut mahdollista saada yleistettäviä kynnysarvoja AAV5-vasta-ainetasoille ja havaittavissa olevalle plasman FVIII-SQ: lle. Lisäarviointi kliinisissä tutkimuksissa auttaa määrittämään, onko AAV5-vasta-ainetasoille ja terapeuttiselle tehokkuudelle kynnysarvo.

Linkkejä