AAV-integraation yhteenveto ja vaikutukset

AAV-integraation yhteenveto ja vaikutukset
Kohokohdat NHF:n 16. työpajasta hemofilian uusista tekniikoista ja geeninsiirrosta

AAV-integraation yhteenveto ja vaikutukset

Frederic D. Bushman, PhD
Professori ja puheenjohtaja
Mikrobiologian laitos
Koronavirusten ja muiden uusien patogeenien tutkimuskeskuksen apulaisjohtaja
Toinen johtaja PennCHOP Microbiome -ohjelmasta
Perelmanin lääketieteellinen korkeakoulu Pennsylvanian yliopistossa

Keskeiset tietopisteet

Huomattava klooninen laajeneminen integraatiopaikoilla lähellä syöpään liittyviä geenejä

Kloonien laajeneminen havaittiin viidellä 5 hemofilia A -koiralla, joihin oli infusoitu AAV-vektoria, joka sisälsi tekijä VIII (FVIII) siirtogeenin. Lähin tunnistettu geeni osoittaa kloonilaajennukset. Jotkut näistä laajennuksista löydettiin tuumorigeneesiin liittyvien geenien läheltä (esim. Linuksen vihreä palkki sijaitsi lähellä geenejä Poistettu Leukemia 9:sta, DLEU2, ja DLEU2:n kaltainen DLEU2L).

Päätelmät

  • Stabiili ja jatkuva FVIII ilmentyi jopa 10 vuotta hemofilia A:n koiramallissa. FVIII-aktiivisuuden lisääntyminen havaittiin kahdella 2:stä koirasta.
  • Klonaalinen laajeneminen havaittiin integroidulla AAV-DNA:lla lähellä syöpään liittyviä geenejä. Mahdollisen insertioaktivaation mekanismeja ei tunneta.
  • Yhdelläkään koiralla ei ollut todisteita kasvainten muodostumisesta tai maksan kyhmyistä huolimatta laajennetuista klooneista
  • On epäselvää, miksi kahdella koiralla FVIII-tasot lisääntyivät, mutta yksinkertaisin malli voi olla laajeneva klooni, jossa on ehjä FVIII-geeni, vaikka tätä ei tunnistettu tutkimuksessa.
  • Suurin osa AAV:n koodaamista siirtogeeneistä inaktivoituu mutaatiolla, mikä tarjoaa mahdollisuuden optimointiin

SAMANKALTAISTA SISÄLTÖÄ

Interaktiiviset webinaarit
Kuva

Please enable the javascript to submit this form

Bayerin, BioMarinin, CSL Behringin, Freeline Therapeutics Limitedin, Pfizer Inc:n, Spark Therapeuticsin ja uniQure, Inc:n koulutusapurahoilla tukea.

Olennainen SSL