Uuden adeno-assosioituneen viruksen (AAV) geeniterapia (FLT180a) saavuttaa normaalin FIX-aktiivisuustason vaikeissa hemofilia B (HB) -potilaissa (B-AMAZE-tutkimus)
Kohokohdat ISTH 2020: n virtuaalikongressista

Geeniterapia Siitä on nopeasti tulossa yksi lupaavimmista hemofilian hoidoista, koska nykyinen hoito vaatii elinikäisiä injektioita tai infuusioita varhaislapsuudessa. Siksi koulutusta geeniterapiasta, joka löytyy International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH)), on potilaille kriittistä ymmärtää prosessin ja tämän hoidon hyödyt.

Kliinisten tutkimusten turvallisuuden ja tehokkuuden ymmärtäminen

Geeniterapiassa käytetään ei-patogeenistä ja replikaation puutteellista virusta koodaamaan puuttuvat hyytymistekijät hemofiliapotilailla. Hemofilian geeniterapiassa käytetään AAV -vektoria jakelujärjestelmänä. Tällaisilla vektoreilla on luonnollinen kyky päästä soluihin ja toimittaa tarvittavat ohjeet ytimeen, mikä hemofiliapotilailla johtaa normaaliin hyytymistekijän tuotantoon.

ISTH 2020 -konferenssissa esitetty B-AMAZE-tutkimus on yksi kolmesta, joka käyttää tekijä IX -geeniä, jota on muunnettu tehostamaan transduktiota. Tavoitteena oli määrittää FLT180a -kerta -annoksen turvallisuus ja teho aikuisilla hemofiliapotilailla. Mukautuvan koesuunnittelun ansiosta kliinisen tutkimuksen ryhmä pystyi määrittämään vektorin optimaalisen annoksen. Tärkeä poissulkukriteeri tutkimukselle oli neutraloivien vasta -aineiden läsnäolo vektoria kohtaan.

Kahdelle ensimmäiselle potilaalle käytetty annosalue johti tekijä IX: n ilmentymiseen juuri normaaliarvon alapuolella. Ennaltaehkäisevien immunosuppressiivisten hoitojen lisääminen auttoi vähentämään haittavaikutusta vektoriin.

Mukautuva koesuunnitelma mahdollisti tutkijoiden hallita annoksia seuraaville potilaille tutkimuksessa. Se antoi heille myös mahdollisuuden arvioida annettavan immunosuppressantin määrää. Tämän seurauksena tutkijat päättivät, että geeniterapiahoito, jossa käytetään yhtä FLT180a -annosta oikealla annoksella, voi johtaa tekijä IX: n ilmentymiseen normaaleilla alueilla.

Hemofiliakasvatuksen merkitys

Hemofiliakasvatus opettaa potilaita ja heidän perheitään geeniterapian, erityisesti virusvektorigeeniterapian, eduista. Geeniterapian virusvektorit voivat osoittautua avaimeksi pitkäkestoinen hoito tähän elinikäiseen ja mahdollisesti tappavaan tilaan.

Geeniterapiatutkimus vuodesta 2020 osoittaa, että tämä hoito saattaa antaa hemofiliapotilaille mahdollisuuden lopettaa tekijäkorvaushoito. Lisäksi se osoittaa, että verenvuodon fenotyypin korjaus on mahdollista. Hemofiliaa sairastaville ihmisille geeniterapia voi osoittautua elämää muuttavaksi hoitona.

Uuden adeno-assosioituneen viruksen (AAV) geeniterapia (FLT180a) saavuttaa normaalin FIX-aktiivisuustason vaikeissa hemofilia B (HB) -potilaissa (B-AMAZE-tutkimus)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G.Evans5, S. Boyce6, K. Puhuu7, G. Dolan8, U. Reiss9, M.Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Lyhyt11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy hemofilia ja tromboosikeskus, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Lontoo, Iso-Britannia

2University College London, Lontoo, Iso-Britannia

3Oxford Haemophilia & Thrombosis Center ja Oxford NIHR BRC, Oxford, Iso-Britannia

4University of Sheffield, Sheffield, Iso-Britannia

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Iso-Britannia

6University Hospital Southampton, Southampton, Iso-Britannia

7Newcastle Haemophilia -ympäristönhoitokeskus, Newcastle, Iso-Britannia

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Lontoo, Iso-Britannia

9St Juden lasten tutkimussairaala, Memphis, Yhdysvallat

10Freeline, Boston, Yhdysvallat

11Freeline, Stevenage, Iso-Britannia

Keskeiset tietopisteet

Tämä kuva on yhteenveto FLT180a-vektorin (vasen paneeli) ja vitro AAVS3-kapsidin transduktiotehokkuus (oikea paneeli). Vektori koostuu rationaalisesti suunnitellusta, synteettisestä ihmisen maksan tropiinisesta kapsiidista (AAVS3), voimakkaasta maksaspesifisestä promoottorista optimoiduilla introneilla ja kodonille optimoidusta Paduan variantista FIX-geenistä. Primaarisissa maksasolujen soluviljelmissä AAVS3-kapsiidi osoittaa transduktiotehokkuuden, joka on 4 kertaa suurempi kuin seuraavan tehokkaimman kapsidin, AAV3.

FLT180a-vaiheen 1/2 -tutkimuksen päätavoite oli arvioida vektorin turvallisuutta ja tehokkuutta potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea hemofilia B, jolla ei ole maksasairautta tai neutraloivia vasta-aineita AAVS3-kapsiidille. FIX-tavoiteltujen ekspressiotason 70–150% saavuttamiseksi käytettiin mukautuvaa annostusohjelmaa (oikea paneeli) aloittaen kahdesta potilaasta pienimmällä annoksella 2 x 4.511 vg / kg ja seuraavien annosten säätäminen FIX-ilmentymisen optimoimiseksi minimoiden samalla tromboosiriski. Kolme potilasta, joille on infusoitu tutkimuksen lopullinen annos, 3 x 9.7511 vg / kg, ovat saavuttaneet FIX-tasot normaalilla alueella.

SAMANKALTAISTA SISÄLTÖÄ

Kuva

Please enable the javascript to submit this form

Tuetut koulutusapurahat: Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics ja uniQure, Inc.

Olennainen SSL