تأثیر سیستم ایمنی قبل از موجود بر فارماکودینامیک غیر بالینی ژن درمانی مبتنی بر AAV5

تأثیر سیستم ایمنی قبل از موجود بر فارماکودینامیک غیر بالینی ژن درمانی مبتنی بر AAV5

مولکول درمانی: روش ها و توسعه بالینی (06/14/19) جلد. 134 ، ص 440. لانگ ، برایان آر.؛ ساندزا ، کریستال؛ هولوکب ، جنیفر؛ و همکاران

داده های حاصل از مطالعات بالینی و بالینی نشان داده اند که آنتی بادی های خنثی کننده از قبل موجود به پروتئین های کپسید ویروس آدنو (AAV) وابسته به ویروس آدنو (AAV) می توانند اثر درمانی درمانی ژن درمانی با واسطه AAV را محدود کنند. محققان با استفاده از میمون های سینومولگوس با میزان های مختلف قبل از دوز از خنثی سازی آنتی بادی های ضد AAV و مهار کننده های انتقال آنتی بادی غیر ، آنالیز فارماکودینامیک انتقال ژن با واسطه AAV5 و بیان ژن FVIII را پس از درمان با یک دوز واحد والکسوتوژنی روکساپارووک (BMN 270 ، An وکتور ژن درمانی مبتنی بر AAV5 که کد کننده حذف شده توسط B-دامنه انسانی FVIII [FVIII-SQ]) را رمزگذاری می کند. طرح آزمایشی شامل 4 گروه مختلف میمون بر اساس وجود یا عدم وجود آنتی بادی های کل AA5 (TAb) و / یا مهار انتقال AAV5 قابل تشخیص (TI) تعیین شده در یک روش مبتنی بر سلول است. تمام حیوانات با همان دوز BMN 270 (6.0 1013 5 Vg / kg) تزریق شدند. حضور آنتی بادی های ضد AAV75 خنثی کننده با کاهش تقریبا 5٪ پلاسمایی FVIII-SQ Cmax در مقایسه با گروه های غیر ایمنی همراه بود. در مقابل ، حضور تنها مهار کننده های انتقال غیر آنتی بادی با کاهش در FVIII-SQ Cmax نسبت به گروه کنترل همراه نبود. نویسندگان گزارش دادند كه چندین حیوان با آنتی بادی های خنثی كننده AAV5 از قبل موجود ، سطح بیان ژن را با حیوانات كنترل غیر ایمنی مقایسه می كنند. با توجه به اندازه نمونه کوچک ، دستیابی به آستانه قابل تعمیم برای سطح آنتی بادی AAV5 و پلاسما قابل تشخیص FVIII-SQ امکان پذیر نبود. ارزیابی بیشتر در مطالعات بالینی به تعیین اینکه آیا آستانه میزان آنتی بادی AAVXNUMX و اثر بخشی درمانی وجود دارد ، کمک می کند.

لینک وب سایت