نتایج طولانی مدت ژنوم وکتور و ایمنی زایی انتقال ژن AAV FVIII در مدل سگ هموفیلی A

نکات برجسته از کنگره مجازی ISTH 2020

نتایج طولانی مدت ژنوم وکتور و ایمنی زایی انتقال ژن AAV FVIII در مدل سگ هموفیلی A

بررسی خلاصه

پاول بتی¹، چوونگ-ریول سیون²، جاستین ایشیدا²، آئومه مو¹، Bridget Yates²، کریستین براون¹، لوریان هارپل¹، ابی پندر¹، کریس ب راسل²، صوفیا ساردو اینفیری¹، ریچارد تورس²، اندرو وینتربورن³، سیلویا فونگ²، دیوید لیلیکراپ¹

¹گروه آسیب شناسی و پزشکی مولکولی ، دانشگاه کوئین ، کینگستون ، انتاریو ، کانادا.

²بیو مارین دارویی ، نواتو ، کالیفرنیا ، ایالات متحده.

³خدمات مراقبت از حیوانات ، دانشگاه کوئین ، کینگستون ، انتاریو ، کانادا.

نقاط داده کلیدی

نتایج: EXPESSION FVIII
نتیجه گیری: AAV CAPSID خنثی سازی ANTIBODIES

تفاوت معنی داری در FVIII مشاهده نشد: C با زمان در حیواناتی که به درمان پاسخ دادند (6 نفر).

نمودار خلاصه فعالیت FVIII در 8 سگ آغشته به سگ-FVIII AAV حذف شده از دامنه B (AAV-cFVIII). فعالیت FVIII در نمونه های پلاسما منجمد با استفاده از هر دو روش یک مرحله ای (OSA) و کروموژنیک (CSA) اندازه گیری شد ، با پلاسمای نرمال سگ به عنوان استاندارد. بیان پایدار و ثابت FVIII مشتق از کبد> 10 سال پس از تزریق تنها AAV-BDD-cFVIII در 6 حیوان از 8 حیوان مشاهده شد. جدول نتایج OSA و CSA را مقایسه می کند ، و مقادیر بالاتر OSA را همانطور که در مطالعات انسانی دیده می شود ، نشان می دهد. در ارزیابی 9-12 ساله برای 6 سگی که پاسخ دادند ، فعالیت FVIII: C از 1.7٪ -8.6 ((CSA) و 4.4--14.9 ((OSA) متغیر بود.

نمودار نماینده نشان دهنده حضور آنتی بادی های خنثی (NAb) برای سگ تزریق شده با AAV2 (زرد) ، AAV6 (صورتی) و AAV8 (سبز). هیچ آنتی بادی خنثی کننده کپسید پایه در سگهای کنترل نشده تشخیص داده شد (11 نفر). برخی از واکنش متقاطع برای کپسیدهای غیر دوز در حیوانات تحت درمان مشاهده شد ، و هیچ واکنش قابل توجهی برای AAV5 در هر نقطه زمانی مورد آزمایش مشاهده نشد. اگرچه تیتر NAb با گذشت زمان کاهش یافته ، فعالیت قابل توجهی NAb در پایان مطالعه باقی مانده است ، که به طور بالقوه مانع از کاهش دوباره با همان سرویپ AAV می شود.