سطح جدیدی از فعالیتهای FIX در بیماران مبتلا به هموفیلی شدید B (HB) با سطح ویروس مرتبط با آدنو (AAV) به دست می آید (مطالعه B-AMAZE)

نکات برجسته از کنگره مجازی ISTH 2020

ژن درمانی به سرعت به یکی از امیدوارکننده ترین درمان های هموفیلی تبدیل می شود ، زیرا درمان فعلی نیاز به تزریق یا تزریق مادام العمر در دوران کودکی دارد. بنابراین ، آموزش ژن درمانی ، که می تواند در داخل پیدا شود انجمن بین المللی ترومبوز و هموستاز (ISTH)) ، برای بیماران بسیار مهم است که روند و مزایای این درمان را درک کنند.

درک ایمنی و اثربخشی آزمایشات بالینی

ژن درمانی از یک ویروس غیر بیماری زا و دارای نقص در تکثیر برای رمزگذاری عوامل انعقادی از دست رفته در بیماران مبتلا به هموفیلی استفاده می کند. ژن درمانی برای هموفیلی از ناقل AAV به عنوان سیستم زایمان استفاده می کند. وکتورهایی از این قبیل دارای توانایی طبیعی برای ورود به سلولها و ارائه دستورالعمل های لازم به هسته هستند ، که در بیماران مبتلا به هموفیلی ، منجر به تولید عاملی برای انعقاد طبیعی می شود.

مطالعه B-AMAZE ارائه شده در کنفرانس ISTH 2020 یکی از سه موردی است که از ژن Factor IX استفاده می کند که برای افزایش کارایی در انتقال تغییر یافته است. هدف تعیین ایمنی و اثربخشی یک دوز واحد FLT180a در بیماران بزرگسال مبتلا به هموفیلی بود. طراحی کارآزمایی تطبیقی به تیم کارآزمایی بالینی اجازه داد تا دوز بهینه ناقل را تعیین کنند. یک معیار مهم حذف برای مطالعه وجود آنتی بادی های خنثی کننده ناقل بود.

محدوده دوز مورد استفاده برای دو بیمار اولیه منجر به بیان عامل IX در سطوح کمی زیر محدوده طبیعی شد. افزودن درمان های پیشگیری کننده از سرکوب سیستم ایمنی به کاهش واکنش های منفی به ناقل کمک کرد.

طراحی کارآزمایی تطبیقی به محققان اجازه می دهد تا دوزهای بیماران بعدی را در این مطالعه کنترل کنند. همچنین به آنها فرصتی داد تا میزان سرکوب کننده سیستم ایمنی را اندازه گیری کنند. در نتیجه ، محققان به این نتیجه رسیدند که درمان ژن درمانی با استفاده از یک دوز واحد FLT180a در دوز مناسب می تواند باعث بیان عامل IX در محدوده طبیعی شود.

اهمیت آموزش هموفیلی

آموزش هموفیلی به بیماران و خانواده های آنها در مورد مزایای ژن درمانی ، به ویژه ژن درمانی ناقل ویروسی ، آموزش می دهد. ژن درمانی وکتورهای ویروسی ممکن است کلید این مسئله باشد درمان طولانی مدت برای این وضعیت مادام العمر و بالقوه کشنده.

تحقیقات ژن درمانی از سال 2020 نشان می دهد که این درمان ممکن است به بیماران مبتلا به هموفیلی اجازه دهد تا درمان جایگزینی با عوامل را متوقف کنند. علاوه بر این ، نشان می دهد که امکان اصلاح فنوتیپ خونریزی وجود دارد. برای افرادی که با هموفیلی زندگی می کنند ، ژن درمانی می تواند یک درمان تغییر دهنده زندگی باشد.

سطح جدیدی از فعالیتهای FIX در بیماران مبتلا به هموفیلی شدید B (HB) با سطح ویروس مرتبط با آدنو (AAV) به دست می آید (مطالعه B-AMAZE)

بررسی خلاصه

پ. چودری^1,2، S. Shapiro3 ، M. Makris⁴، G. Evans⁵، س. بویز⁶، K. مذاکرات⁷، G. Dolan⁸، U. Reiss⁹، م. فیلیپس¹، A. Riddell1، MR Peralta1، M. Quaye²، E. T Befham1 ، J. Krop¹⁰، G. کوتاه¹¹، S. Kar11 ، A. Smith11 ، A. Nathwani1،²

¹Katharine Dormandy هموفیلی و مرکز ترومبوز ، بیمارستان سلطنتی رایگان NHS Foundation Trust ، لندن ، انگلستان

²کالج دانشگاه لندن ، لندن ، انگلستان

³Oxford Haemophilia & Thrombosis Center و Oxford NIHR BRC ، آکسفورد ، انگلستان

⁴دانشگاه شفیلد ، شفیلد ، انگلستان

⁵بیمارستان کنت و کانتربری ، کانتربری ، انگلستان

⁶بیمارستان دانشگاه ساوتهمپتون ، ساوتهمپتون ، انگلستان

⁷مرکز مراقبت جامع هموفیلی نیوکاسل ، نیوکاسل ، انگلستان

⁸بنیاد NHS بنیاد گای و سنت توماس ، لندن ، انگلستان

⁹بیمارستان تحقیقات کودکان St Jude ، ممفیس ، ایالات متحده

¹⁰فرلین ، بوستون ، ایالات متحده

¹¹فرلین ، استیوناژ ، انگلستان

این شکل خلاصه ترکیب بردار FLT180a (پانل سمت چپ) و در شرایط in vitro بازده انتقال کپسید AAVS3 (پانل سمت راست). این بردار از یک کپسید گرمسیری کبد انسان مصنوعی طراحی شده با عقلانی طراحی شده است (AAVS3) ، یک پروموتر خاص ویژه کبد با اینترون های بهینه سازی شده ، و یک نوع پادواد کد شده بهینه شده از ژن FIX. در کشت سلول اولیه سلولهای کبدی ، AAVS3 کپسید بازده انتقال را نشان می دهد که 4 برابر بیشتر از کپسید کارآمد بعدی ، AAV3 است.

هدف اصلی از مطالعه فاز 180/1 FLT2a ارزیابی ایمنی و اثربخشی بردار در بیماران مبتلا به هموفیلی متوسط تا شدید B و هیچ بیماری کبدی یا خنثی کردن آنتی بادی ها به کپسید AAVS3 بود. به منظور دستیابی به سطح بیان FIX هدف 70-150، ، از یک رژیم دوز تطبیقی استفاده شد (پانل سمت راست) ، با شروع 2 بیمار با کمترین دوز 4.5 10 XNUMX.¹¹ VG / kg و تنظیم دوزهای بعدی برای بهینه سازی بیان FIX در حالی که خطر ترومبوز را به حداقل می رساند. 3 بیمار که با دوز نهایی آزمایش ، 9.75/10 XNUMX. XNUMX تزریق شده اند¹¹ VG / kg ، سطح FIX را در محدوده طبیعی بدست آورده است.