Aurrez dagoen immunitatearen eragina AAV5 oinarritutako gene terapiaren farmakodinamika ez-klinikoan.

Aurrez dagoen immunitatearen eragina AAV5 oinarritutako gene terapiaren farmakodinamika ez-klinikoan.

Terapia Molekularra: Metodoak eta Garapen Klinikoa (06/14/19) Vol. 134, 440. or., Long, Brian R.; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Ikerketa prekliniko eta klinikoen datuek frogatu dutenez, aurrez zeuden antigorputz neutralizatzaileak adeno-lotutako birusaren (AAV) kapsiden proteinen aurkako efektu terapeutikoa mugatu dezakete AAV-k bitartekatutako gene terapiaren eraginkortasun terapeutikoa. Cynomolgus tximinoak erabiliz AAV anti-antigorputzak neutralizatzeko eta antigorputzik gabeko transdukzio inhibitzaileen aurreko dosi maila desberdinak erabiliz, ikertzaileek AAV5 bitartekatutako gene-transferentziaren eta FVIII transgenearen adierazpena aztertu zuten, ondoren, valctocogene roxaparvovec dosi batekin tratatu ondoren. AAV270 oinarritutako terapia genikoaren bektorea B-domeinuaren ezabatutako giza FVIII [FVIII-SQ]) kodetzen duena. Diseinu esperimentalak 5 tximino talde desberdin zeluletan oinarritutako azterketa batean zehaztutako AA4 antigorputz guztira (TAb) eta / edo AAV5 transdukzioaren inhibizioa (TI) antzeman edo ez izatea oinarritzat hartuta. Animalia guztiak BMN 5 (270 x 6.0 vg / kg) dosi berdinekin infusatu ziren. AAV1013ren aurkako antigorputz neutralizatzaileen presentzia FVIII-SQ Cmax plasmaren% 5 murriztea izan zen, immunitatez kanpoko kontrolekin alderatuta. Aitzitik, antigorputzik gabeko transdukzio inhibitzaileen presentzia ez zen lotu FVIII-SQ Cmax kontrolekin erlazionatuta. Egileek jakinarazi dutenez, AAV75 antigorputz neutralizatzaileak zituzten hainbat animaliek transgenearen adierazpen maila zuten immunitate kontrolik gabeko animaliekin konparatzeko. Laginaren tamaina txikia dela eta, ezin izan da AAV5 antigorputz mailak eta FVIII-SQ plasma detektatu atalase orokortuak lortu. Ikerketa klinikoetan ebaluazio gehiago egiteak AAV5 antigorputz maila eta eraginkortasun terapeutikoa duten atalasea dagoen zehazten lagunduko du.

Web esteka