Faktori IX hüperaktiivsus (R338L) sõltub VIIIa faktori kofaktori aktiivsusest

Faktori IX hüperaktiivsus (R338L) sõltub VIIIa faktori kofaktori aktiivsusest

JCI Insight (06/20/2019) Kd. 4, nr 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Soomlane, Jonathan D.; George, Lindsey A .; et al.

Hüperaktiivse IX faktori Padova varianti (FIX-R338L) hinnatakse mitme adeno-assotsieerunud viiruse (AAV) vektori maksa suunatud geeniteraapia uuringus hemofiilia B patsientidele. See kõrge spetsiifilise aktiivsusega variant võib võimaldada vektori väiksemat annustamist võrreldes FIX-WT-ga ja vähenenud AAV-iga seotud hepatotoksilisuse potentsiaal, pakkudes samas kliinilist kasu. Kuna selle variandi hüperaktiivsuse biokeemiline mehhanism pole täpselt määratletud, on siiski ohutusküsimusi, mis on seotud reguleerimata hüübimisega ja trombootiliste komplikatsioonide võimalikkusega. Autorid võrdlesid FIX-WT ja FIX-R338L variantide puhastatud rekombinantset valku, et hinnata ensümaatilise ja hüübimisaktiivsuse, aktiveerimise, inaktiveerimise ja kofaktorisõltuvuse erinevusi. Nende tulemused puhastatud valgu- ja plasmapõhistes süsteemides tehtud uuringutest viitavad FIX-R338L ja FIX-WT sarnasele molekulaarsele reguleerimisele ja näitavad, et FIX-R338L hüperaktiivsus tuleneb tugevdatud interaktsioonist FVIIIa-ga, mille tulemuseks on FX kiirenenud aktiveerimine. FVIIIa (võrreldes FIX-WT-ga) FIXa-R338L tõhustatud allosteerilise aktiveerimise mehhanism selle variandiga seotud funktsiooni suurendamiseks aitab vähendada AAV-põhineva kliinilise hemofiilia B geeni võimalike trombootiliste komplikatsioonide ohutusprobleeme teraapia uuringud.

Veebilink