Olemasoleva immuunsuse mõju AAV5-põhise geeniteraapia mittekliinilisele farmakodünaamikale

Olemasoleva immuunsuse mõju AAV5-põhise geeniteraapia mittekliinilisele farmakodünaamikale

Molekulaarne teraapia: meetodid ja kliiniline areng (06/14/19) kd. 134, lk 440. Pikk, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Prekliiniliste ja kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et olemasolevad adeno-assotsieerunud viiruse (AAV) kapsiidivalkude neutraliseerivad antikehad võivad piirata AAV-vahendatud geeniteraapia terapeutilist efektiivsust. Kasutades cynomolgus ahve koos erineva annustamisjärgse neutraliseerivate AAV-vastaste antikehade ja mitte-antikehade transduktsiooni inhibiitoritega, analüüsisid teadlased AAV5-vahendatud geeniülekande ja FVIII transgeeni ekspressiooni farmakodünaamikat pärast ravi ühekordse valoktokogeeni roxaparvoveci annusega (BMN 270, AAV5-põhine geeniteraapia vektor, mis kodeerib B-domeeniga kustutatud inimese FVIII (FVIII-SQ)). Eksperimentaalne kavandamine hõlmas 4 erinevat ahvide rühma, mis põhines AA5 antikehade (TAb) olemasolul või puudumisel ja / või rakupõhises testis määratud AAV5 transduktsiooni inhibitsiooni (TI) tuvastamisel. Kõiki loomi infundeeriti sama annusega BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). Neutraliseerivate AAV5-vastaste antikehade olemasolu seostati plasma FVIII-SQ Cmax vähenemisega umbes 75% võrreldes mitteimmuunsete kontrollidega. Ainult mitte-antikehade transduktsiooni inhibiitorite olemasolu ei olnud seevastu seotud FVIII-SQ Cmax vähenemisega kontrollrühmaga võrreldes. Autorid teatasid, et mitmete olemasolevate neutraliseerivate AAV5 antikehadega loomade transgeeni ekspressiooni tase oli võrreldav mitteimmuunsete kontrollloomadega. Valimi väikese suuruse tõttu ei olnud võimalik AAV5 antikehade taseme ja FVIII-SQ tuvastatava plasma üldistatavaid lävesid saada. Täiendav hindamine kliinilistes uuringutes aitab kindlaks teha, kas AAV5 antikehade tase ja terapeutiline efektiivsus on läve.

Veebilink