Uue adeno-assotsieerunud viiruse (AAV) geeniteraapia (FLT180a) saavutab tõsise B-hemofiilia (HB) patsientide normaalse FIX aktiivsuse taseme (B-AMAZE uuring)
Tähtsündmused ISTH 2020 virtuaalkongressilt

Geeniteraapia on kiiresti saamas üheks paljulubavamaks hemofiilia raviks, kuna praegune ravi nõuab eluaegseid süste või infusioone, mis algavad varases lapsepõlves. Seetõttu on haridus geeniteraapia kohta, mille leiate aadressilt Rahvusvaheline tromboosi ja hemostaasi ühing (ISTH)), on patsientide jaoks kriitilise tähtsusega, et nad mõistaksid protsessi ja selle ravi eeliseid.

Kliiniliste uuringute ohutuse ja tõhususe mõistmine

Geeniteraapia kasutab hemofiiliaga patsientide puuduvate hüübimisfaktorite kodeerimiseks mittepatogeenset ja replikatsioonipuudulikkusega viirust. Hemofiilia geeniteraapias kasutatakse kohaletoimetamissüsteemina AAV -vektorit. Sellistel vektoritel on loomulik võime rakkudesse siseneda ja tuumale vajalikke juhiseid edastada, mis hemofiiliaga patsientidel põhjustab normaalset hüübimisfaktori tootmist.

ISTH 2020 konverentsil esitletud B-AMAZE uuring on üks kolmest, mis kasutab IX faktori geeni, mida on transduktsiooni efektiivsuse suurendamiseks muudetud. Eesmärk oli määrata FLT180a ühekordse annuse ohutus ja efektiivsus hemofiiliaga täiskasvanud patsientidel. Adaptiivse uuringu ülesehitus võimaldas kliinilise uuringu meeskonnal määrata vektori optimaalse annuse. Uuringu oluline välistav kriteerium oli vektori suhtes neutraliseerivate antikehade olemasolu.

Kahe esialgse patsiendi puhul kasutatud annuste vahemik põhjustas faktori IX ekspressiooni tasemel, mis oli veidi alla normaalse vahemiku. Profülaktilise immunosupressiivse ravi lisamine aitas vähendada vektori negatiivset reaktsiooni.

Adaptiivse uuringu ülesehitus võimaldas teadlastel kontrollida uuringus järgnevate patsientide annuseid. Samuti andis see neile võimaluse hinnata immunosupressantide kogust. Selle tulemusel jõudsid reageerijad järeldusele, et geeniteraapia ravi, kasutades FLT180a ühekordset annust õiges annuses, võib põhjustada IX faktori ekspressiooni normaalsetes vahemikes.

Hemofiiliahariduse tähtsus

Hemofiilia haridus õpetab patsiente ja nende peresid geeniteraapia, eriti viirusvektorite geeniteraapia eelistest. Geeniteraapia viirusvektorid võivad osutuda võtmeks pikaajaline ravi selle eluaegse ja potentsiaalselt surmava seisundi jaoks.

Geeniteraapia uuringud aastast näitab, et see ravi võib lubada hemofiiliahaigetel faktorite asendusravi katkestada. Lisaks näitab see, et veritseva fenotüübi korrigeerimine on võimalik. Hemofiiliaga elavate inimeste jaoks võib geeniteraapia osutuda elu muutvaks raviks.

Uue adeno-assotsieerunud viiruse (AAV) geeniteraapia (FLT180a) saavutab tõsise B-hemofiilia (HB) patsientide normaalse FIX aktiivsuse taseme (B-AMAZE uuring)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Räägib7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Lühike11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy hemofiilia- ja tromboosikeskus, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, London, Ühendkuningriik

2University College London, London, Suurbritannia

3Oxfordi hemofiilia- ja tromboosikeskus ning Oxford NIHR BRC, Oxford, Suurbritannia

4Sheffieldi ülikool, Sheffield, Suurbritannia

5Kenti ja Canterbury haigla, Canterbury, Suurbritannia

6Southamptoni ülikooli haigla, Southampton, Suurbritannia

7Newcastle'i hemofiilia üldhoolduskeskus, Newcastle, Suurbritannia

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, London, Suurbritannia

9St Jude'i lasteuuringute haigla, Memphis, Ameerika Ühendriigid

10Freeline, Boston, Ameerika Ühendriigid

11Freeline, Stevenage, Suurbritannia

Peamised andmepunktid

Joonisel on kokku võetud vektori FLT180a (vasak paneel) ja vitro AAVS3 kapsiidi transduktsiooni efektiivsus (parem paneel). Vektor koosneb ratsionaalselt kujundatud inimese maksa troopilisest kapsiidist (AAVS3), optimeeritud intronitega tugevast maksaspetsiifilisest promootorist ja FIX geeni koodoniga optimeeritud Padova variandist. Primaarses hepatotsüütide rakukultuuris näitab AAVS3 kapsiidi transduktsiooni efektiivsust, mis on neli korda suurem kui järgmine kõige tõhusam kapsiid AAV4.

FLT180a faasi 1/2 uuringu peamine eesmärk oli hinnata vektori ohutust ja efektiivsust patsientidel, kellel on mõõdukas kuni raske hemofiilia B ja kellel pole maksahaigust või neutraliseerivad AAVS3 kapsiidi antikehad. FIX-i ekspressioonitaseme 70–150% saavutamiseks kasutati adaptiivset annustamisskeemi (parempoolne paneel), alustades 2 patsiendist väikseima annusega 4.5 x 1011 vg / kg ja järgnevate annuste kohandamine, et optimeerida FIX ekspressiooni, minimeerides samal ajal tromboosi riski. 3 patsienti, kellele oli infundeeritud uuringu viimane annus, 9.75 x 1011 vg / kg, on saavutanud FIX taseme normi piires.

SEOTUD SISU

pilt

Please enable the javascript to submit this form

Toetavad haridustoetused firmadelt Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics ja uniQure, Inc.

Oluline SSL