Una nueva terapia génica del virus adenoasociado (AAV) (FLT180a) logra niveles normales de actividad de FIX en pacientes con hemofilia B grave (HB) (estudio B-AMAZE)
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Una nueva terapia génica del virus adenoasociado (AAV) (FLT180a) logra niveles normales de actividad de FIX en pacientes con hemofilia B grave (HB) (estudio B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Charlas7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Corto11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Centro de hemofilia y trombosis, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido

2University College London, Londres, Reino Unido

3Centro de Hemofilia y Trombosis de Oxford y NIHR BRC de Oxford, Oxford, Reino Unido

4Universidad de Sheffield, Sheffield, Reino Unido

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Reino Unido

6University Hospital Southampton, Southampton, Reino Unido

7Centro de atención integral de hemofilia de Newcastle, Newcastle, Reino Unido

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, Estados Unidos

10Freeline, Boston, Estados Unidos

11Freeline, Stevenage, Reino Unido

Puntos clave de datos

Esta figura resume la composición del vector FLT180a (panel izquierdo) y el in vitro eficiencia de transducción de la cápside AAVS3 (panel derecho). El vector está compuesto por una cápside trópica hepática humana sintética diseñada racionalmente (AAVS3), un potente promotor específico del hígado con intrones optimizados y una variante de Padua optimizada por codones del gen FIX. En el cultivo de células de hepatocitos primarios, la cápside AAVS3 demuestra una eficacia de transducción que es 4 veces mayor que la siguiente cápside más eficaz, AAV3.

El objetivo principal del estudio de fase 180/1 FLT2a fue evaluar la seguridad y eficacia del vector en pacientes con hemofilia B de moderada a grave y sin enfermedad hepática o anticuerpos neutralizantes de la cápside AAVS3. Para lograr los niveles de expresión de FIX objetivo de 70-150%, se utilizó un régimen de dosificación adaptativo (panel derecho), comenzando con 2 pacientes con la dosis más baja de 4.5 x 1011 vg / kg y ajustar las dosis posteriores para optimizar la expresión de FIX mientras se minimiza el riesgo de trombosis. Los 3 pacientes a los que se les ha infundido la dosis final del ensayo, 9.75 x 1011 vg / kg, han alcanzado niveles de FIX dentro del rango normal.

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