La hiperactividad del factor IX Padua (R338L) depende de la actividad del factor VIIIa del cofactor

La hiperactividad del factor IX Padua (R338L) depende de la actividad del factor VIIIa del cofactor

JCI Insight (06/20/2019) vol. 4, N ° 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D .; George, Lindsey A .; et al.

La variante del factor hiperactivo IX Padua (FIX-R338L) se está evaluando en múltiples ensayos de terapia génica dirigida al hígado por vectores adenoasociados (AAV) para pacientes con hemofilia B. Esta variante de alta actividad específica puede permitir una dosificación reducida del vector en relación con FIX-WT y potencial reducido de hepatotoxicidad relacionada con AAV, mientras que aún proporciona un beneficio clínico. Sin embargo, debido a que el mecanismo bioquímico de la hiperactividad de esta variante no está bien definido, existen cuestiones de seguridad relacionadas con la coagulación no regulada y el potencial de complicaciones trombóticas. Los autores compararon la proteína recombinante purificada de las variantes FIX-WT y FIX-R338L para evaluar las diferencias en la actividad enzimática y de coagulación, la activación, la inactivación y la dependencia del cofactor. Sus resultados de estudios en sistemas basados ​​en proteínas y plasma purificados sugieren una regulación molecular similar de FIX-R338L y FIX-WT, y demuestran que la hiperactividad de FIX-R338L deriva de una interacción mejorada con FVIIIa que resulta en la activación acelerada de FX. El mecanismo de activación alostérica mejorada de FIXa-R338L por FVIIIa (en relación con FIX-WT) para la ganancia de función asociada con esta variante ayuda a reducir las preocupaciones de seguridad de posibles complicaciones trombóticas en el contexto del gen de hemofilia B basado en AAV estudios de terapia.

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