El impacto de la inmunidad preexistente en la farmacodinámica no clínica de la terapia génica basada en AAV5

El impacto de la inmunidad preexistente en la farmacodinámica no clínica de la terapia génica basada en AAV5

Terapia Molecular: Métodos y Desarrollo Clínico (06/14/19) vol. 134, p. 440. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Los datos de estudios preclínicos y clínicos han demostrado que los anticuerpos neutralizantes preexistentes a las proteínas de la cápside del virus adenoasociado (AAV) pueden limitar la eficacia terapéutica de la terapia génica mediada por AAV. Utilizando monos cynomolgus con niveles variables antes de la dosis de anticuerpos neutralizantes anti-AAV e inhibidores de la transducción sin anticuerpos, los investigadores analizaron la farmacodinámica de la transferencia génica mediada por AAV5 y la expresión del transgen FVIII después del tratamiento con una dosis única de valoctocogene roxaparvovec (BMN 270, un Vector de terapia génica basado en AAV5 que codifica FVIII humano con dominio B eliminado [FVIII-SQ]). El diseño experimental incluyó 4 grupos diferentes de monos en función de la presencia o ausencia de anticuerpos totales AA5 (TAb) y / o inhibición de transducción de AAV5 (TI) detectable determinada en un ensayo basado en células. Todos los animales fueron infundidos con la misma dosis de BMN 270 (6.0 x 1013 vg / kg). La presencia de anticuerpos neutralizantes anti-AAV5 se asoció con una reducción de aproximadamente el 75% en la Cmax de FVIII-SQ en plasma en comparación con los controles no inmunes. Por el contrario, la presencia de solo inhibidores de la transducción sin anticuerpos no se asoció con una reducción en la Cmax de FVIII-SQ en relación con los controles. Los autores informaron que varios animales con anticuerpos AAV5 neutralizantes preexistentes tenían niveles de expresión transgénica comparables con los animales de control no inmunes. Debido al pequeño tamaño de la muestra, no fue posible obtener umbrales generalizables para los niveles de anticuerpos AAV5 y FVIII-SQ detectable en plasma. La evaluación adicional en estudios clínicos ayudará a determinar si existe un umbral para los niveles de anticuerpos AAV5 y la eficacia terapéutica.

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