Resultados del genoma del vector a largo plazo e inmunogenicidad de la transferencia del gen del VAA FVIII en el modelo de perro con hemofilia A
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Resultados del genoma del vector a largo plazo e inmunogenicidad de la transferencia del gen del VAA FVIII en el modelo de perro con hemofilia A

Paul Batty1, Choong-Ryoul Sihn2, Justin Ishida2, Aomei Mo1, Bridget Yates2, Christine Brown1, Lorianne Harpell1, Abbey Pender1, Chris B. Russell2, Sofia Sardo Infirri1, Richard Torres2, Andrew Winterborn3, Sylvia Fong2, David Lillicrap1

1Departamento de Patología y Medicina Molecular, Queen's University, Kingston, Ontario, Canadá.

2BioMarin Pharmaceutical, Novato, CA, EE. UU.

3Servicios de cuidado de animales, Queen's University, Kingston, Ontario, Canadá.

Puntos clave de datos

No se observaron diferencias significativas en el FVIII: C con el tiempo en los animales que respondieron al tratamiento (n = 6).

El diagrama resume la actividad del FVIII en los 8 perros infundidos con AAV de FVIII canino eliminado del dominio B (AAV-cFVIII). La actividad del FVIII se midió en muestras de plasma crioconservadas usando ensayos de una etapa (OSA) y cromogénicos (CSA), con plasma normal canino combinado como estándar. Se observó una expresión persistente y estable de FVIII derivado del hígado> 10 años después de una única infusión de AAV-BDD-cFVIII en 6 de 8 animales. La tabla compara los resultados de OSA y CSA, demostrando los valores más altos de OSA como se ve en estudios en humanos. En las evaluaciones de 9-12 años para los 6 perros que respondieron, la actividad de FVIII: C osciló entre 1.7% -8.6% (CSA) y 4.4% -14.9% (AOS).

Gráficos representativos que muestran la presencia de anticuerpos neutralizantes (NAb) para un perro infundido con AAV2 (amarillo), AAV6 (rosa) y AAV8 (verde). No se detectaron anticuerpos neutralizantes de la cápside de referencia en perros de control no tratados (n = 11). Se observó cierta reactividad cruzada para las cápsidas no dosificadas en los animales tratados, y no se observó una reactividad significativa para AAV5 en ningún momento analizado. Aunque el título de NAb disminuyó con el tiempo, al final del estudio se mantuvo una actividad sustancial de NAb, lo que podría prevenir la redosificación con el mismo serotipo de AAV.

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