Caracterización de la persistencia del vector del virus adenoasociado después del seguimiento a largo plazo en el modelo de perro con hemofilia A
Aspectos destacados del XIV Congreso Anual de EAHAD

Caracterización de la persistencia del vector del virus adenoasociado después del seguimiento a largo plazo en el modelo de perro con hemofilia A

P. Batty1, S. Fong2, M. Franco3, I. Gil-Farina3, C.‐R. Sihn2, A. Mo1, L. Harpell1, C. Hough1, D. Hurlbut1, A. Pender1, A. Winterborn4, M. Schmidt3, D. Lillicrap1

1Departamento de Patología y Medicina Molecular, Queen's University, Kingston, Canadá

2BioMarin Pharmaceutical, Novato, Estados Unidos

3GeneWerk GmbH, Heidelberg, Alemania

4Servicios de cuidado de animales, Queen's University, Kingston, Canadá

Puntos clave de datos

Diferencias intrahepáticas en la distribución del ADN de AAV-FVIII

En este estudio, se trataron 8 perros con una construcción de AAV de FVIII canino con el dominio B eliminado. Después de una mediana de seguimiento de 10.8 años, se observaron niveles medios estables de FVIII de 5.7% en los perros que respondieron (n = 6). Se detectó ADN de VAA-FVIII en el hígado de todos los perros independientemente de su respuesta al tratamiento. El gráfico anterior muestra los números de copias de AAV-FVIII de múltiples muestras / regiones de hígado. Algunos perros demostraron números de copia de AAV-FVIII similares (por ejemplo, ELI y FLO) independientemente de la región estudiada, mientras que en otros (por ejemplo, JUN), hubo una variación más marcada.

Los eventos de integración ocurrieron principalmente en regiones no codificantes del genoma canino
La tabla de la izquierda muestra la dosis, los niveles finales de FVIII y el número de sitios de integración (IS) para los 8 perros incluidos en el estudio (el código de color en la columna de dosis representa el serotipo de AAV, amarillo = AAV2, rosa = AAV6 y cian = AAV8. * = perros que no responden). La frecuencia de integración mediana fue de 9.55e-4 IS / célula, y la mayoría (93.8%) de IS se produjo en regiones intergénicas del genoma del perro. Los sitios de integración más comunes (CIS) estaban en las proximidades de KCNIP2, CLIC2, ABCB1, F8, quimiostripsinógeno similar a B1 y albúmina. El gráfico de la derecha muestra la distribución relativa de IS para cada animal. A pesar de los eventos de integración que ocurrieron en todos los animales, no se encontraron tumores hepáticos en la autopsia.

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