Resumen e implicaciones de la integración de AAV

Se observaron expansiones clonales en 5 de 9 perros con hemofilia A infundidos con un vector AAV que contenía un transgén del factor VIII (FVIII). Las expansiones clonales están indicadas por el gen identificado más cercano. Algunas de estas expansiones se encontraron cerca de genes asociados con la tumorigénesis (p. ej., la barra verde en Linus estaba ubicada cerca de los genes eliminados en la leucemia 2, DLEU2, y tipo DLEU2 DLEU2L).

Conclusiones

• FVIII estable y sostenido expresado hasta por 10 años en un modelo canino de hemofilia A. Se observó un aumento en la actividad de FVIII en 2 de 9 perros.
• Expansión clonal observada con ADN de AAV integrado cerca de genes asociados con el cáncer. Se desconocen los mecanismos de activación potencial por inserción.
• Ningún perro mostró evidencia de tumorigénesis o nódulos hepáticos a pesar de los clones expandidos.
• No está claro por qué dos perros mostraron un aumento en los niveles de FVIII, pero el modelo más simple puede ser un clon en expansión con el gen FVIII intacto, aunque esto no se identificó en el estudio
• La gran mayoría de los transgenes codificados por AAV se inactivan por mutación, lo que ofrece una oportunidad de optimización.