Resumen e implicaciones de la integración de AAV

Resumen e implicaciones de la integración de AAV
Aspectos destacados del 16.º taller de la NHF sobre tecnologías novedosas y transferencia de genes para la hemofilia

Resumen e implicaciones de la integración de AAV

Dr. Frederic D. Bushman
Profesor y presidente
Departamento de Microbiología
Codirector Centro de Investigación sobre Coronavirus y Otros Patógenos Emergentes
Codirector del Programa de microbiomas de PennCHOP
Perelman School of Medicine en la Universidad de Pennsylvania

Puntos clave de datos

Expansión clonal notable con sitios de integración cerca de genes asociados con el cáncer

Se observaron expansiones clonales en 5 de 9 perros con hemofilia A infundidos con un vector AAV que contenía un transgén del factor VIII (FVIII). Las expansiones clonales están indicadas por el gen identificado más cercano. Algunas de estas expansiones se encontraron cerca de genes asociados con la tumorigénesis (p. ej., la barra verde en Linus estaba ubicada cerca de los genes eliminados en la leucemia 2, DLEU2, y tipo DLEU2 DLEU2L).

Conclusiones

  • FVIII estable y sostenido expresado hasta por 10 años en un modelo canino de hemofilia A. Se observó un aumento en la actividad de FVIII en 2 de 9 perros.
  • Expansión clonal observada con ADN de AAV integrado cerca de genes asociados con el cáncer. Se desconocen los mecanismos de activación potencial por inserción.
  • Ningún perro mostró evidencia de tumorigénesis o nódulos hepáticos a pesar de los clones expandidos.
  • No está claro por qué dos perros mostraron un aumento en los niveles de FVIII, pero el modelo más simple puede ser un clon en expansión con el gen FVIII intacto, aunque esto no se identificó en el estudio
  • La gran mayoría de los transgenes codificados por AAV se inactivan por mutación, lo que ofrece una oportunidad de optimización.

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