Una nueva terapia génica del virus adenoasociado (AAV) (FLT180a) logra niveles normales de actividad de FIX en pacientes con hemofilia B grave (HB) (estudio B-AMAZE)
Lo más destacado del Congreso Virtual ISTH 2020

La terapia génica se está convirtiendo rápidamente en uno de los tratamientos más prometedores para la hemofilia, ya que el tratamiento actual requiere inyecciones o infusiones de por vida a partir de la primera infancia. Por lo tanto, la educación sobre terapia génica, que se puede encontrar dentro del Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia (ISTH), es fundamental para que los pacientes comprendan el proceso y los beneficios de este tratamiento.

Comprensión de la seguridad y eficacia de los ensayos clínicos

La terapia génica utiliza un virus no patógeno y de replicación deficiente para codificar los factores de coagulación faltantes en pacientes con hemofilia. La terapia genética para la hemofilia utiliza un vector AAV como sistema de administración. Vectores como este tienen una capacidad natural para entrar en las células y entregar las instrucciones necesarias al núcleo, lo que, para los pacientes con hemofilia, da como resultado una producción normal de factores de coagulación.

El estudio B-AMAZE presentado en la Conferencia ISTH 2020 es uno de los tres que utiliza un gen del Factor IX que ha sido modificado para aumentar la eficiencia en la transducción. El objetivo era determinar la seguridad y eficacia de una dosis única de FLT180a en pacientes adultos con hemofilia. El diseño del ensayo adaptativo permitió al equipo del ensayo clínico determinar la dosis óptima del vector. Un criterio de exclusión importante para el estudio fue la presencia de anticuerpos neutralizantes del vector.

El rango de dosis utilizado para los dos pacientes iniciales condujo a la expresión del Factor IX a niveles justo por debajo del rango normal. La adición de tratamientos de inmunosupresión profiláctica ayudó a reducir la reacción adversa al vector.

El diseño del ensayo adaptativo permitió a los investigadores controlar las dosis para los pacientes posteriores del estudio. También les dio la oportunidad de medir la cantidad de inmunosupresor que debían proporcionar. Como resultado, los investigadores concluyeron que el tratamiento de terapia génica que usa una sola dosis de FLT180a en la dosis adecuada puede resultar en la expresión del Factor IX dentro de los rangos normales.

La importancia de la educación sobre hemofilia

Educación sobre hemofilia enseña a los pacientes y sus familias los beneficios de la terapia génica, especialmente la terapia génica con vectores virales. Los vectores virales de terapia génica pueden resultar la clave para tratamiento de larga duración para esta condición de por vida y potencialmente mortal.

Investigación en terapia genética de 2020 muestra que este tratamiento puede permitir a los pacientes con hemofilia suspender la terapia de reemplazo de factor. Además, indica que es posible una corrección del fenotipo hemorrágico. Para las personas que viven con hemofilia, la terapia génica podría resultar un tratamiento que les cambiará la vida.

Una nueva terapia génica del virus adenoasociado (AAV) (FLT180a) logra niveles normales de actividad de FIX en pacientes con hemofilia B grave (HB) (estudio B-AMAZE)

P. Chowdary1,2, S. Shapiro3, M. Makris4, G. Evans5, S. Boyce6, K. Charlas7, G. Dolan8, U. Reiss9, M. Phillips1, A. Riddell1, MR Peralta1, M. Quaye2, E. Tuddenham1, J. Krop10, G. Corto11, S. Kar11, A. Smith11, A. Nathwani1,2

1Katharine Dormandy Centro de hemofilia y trombosis, Royal Free Hospital NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido

2University College London, Londres, Reino Unido

3Centro de Hemofilia y Trombosis de Oxford y NIHR BRC de Oxford, Oxford, Reino Unido

4Universidad de Sheffield, Sheffield, Reino Unido

5Kent & Canterbury Hospital, Canterbury, Reino Unido

6University Hospital Southampton, Southampton, Reino Unido

7Centro de atención integral de hemofilia de Newcastle, Newcastle, Reino Unido

8Guy's & St Thomas 'NHS Foundation Trust, Londres, Reino Unido

9St Jude Children's Research Hospital, Memphis, Estados Unidos

10Freeline, Boston, Estados Unidos

11Freeline, Stevenage, Reino Unido

Puntos clave de datos

Esta figura resume la composición del vector FLT180a (panel izquierdo) y el in vitro eficiencia de transducción de la cápside AAVS3 (panel derecho). El vector está compuesto por una cápside trópica hepática humana sintética diseñada racionalmente (AAVS3), un potente promotor específico del hígado con intrones optimizados y una variante de Padua optimizada por codones del gen FIX. En el cultivo de células de hepatocitos primarios, la cápside AAVS3 demuestra una eficacia de transducción que es 4 veces mayor que la siguiente cápside más eficaz, AAV3.

El objetivo principal del estudio de fase 180/1 FLT2a fue evaluar la seguridad y eficacia del vector en pacientes con hemofilia B de moderada a grave y sin enfermedad hepática o anticuerpos neutralizantes de la cápside AAVS3. Para lograr los niveles de expresión de FIX objetivo de 70-150%, se utilizó un régimen de dosificación adaptativo (panel derecho), comenzando con 2 pacientes con la dosis más baja de 4.5 x 1011 vg / kg y ajustar las dosis posteriores para optimizar la expresión de FIX mientras se minimiza el riesgo de trombosis. Los 3 pacientes a los que se les ha infundido la dosis final del ensayo, 9.75 x 1011 vg / kg, han alcanzado niveles de FIX dentro del rango normal.

CONTENIDO RELACIONADO

Imagen

Please enable the javascript to submit this form

Con el apoyo de becas educativas de Bayer, BioMarin, Freeline Therapeutics Limited, Pfizer Inc., Shire, Spark Therapeutics y uniQure, Inc.

SSL esencial