Η υπερδραστηριότητα του παράγοντα IX Padua (R338L) εξαρτάται από τη δράση του συμπαράγοντα του παράγοντα VIIIa

Η υπερδραστηριότητα του παράγοντα IX Padua (R338L) εξαρτάται από τη δράση του συμπαράγοντα του παράγοντα VIIIa

JCI Insight (06/20/2019) Τομ. 4, Νο. 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D .; George, Lindsey Α .; et αϊ.

Η παραλλαγή υπερδραστικού παράγοντα IX Padua (FIX-R338L) αξιολογείται σε μελέτες γονιδιακής θεραπείας πολλαπλών αδενο-συσχετιζόμενων-ιικών (AAV) ήπατος-κατευθυνόμενων γονιδίων για ασθενείς με αιμορροφιλία Β. Αυτή η παραλλαγή υψηλής ειδικής δραστικότητας μπορεί να επιτρέψει μειωμένη δοσολόγηση του φορέα σε σχέση με το FIX-WT και με μειωμένο δυναμικό για ηπατοτοξικότητα σχετιζόμενη με AAV, παρέχοντας ταυτόχρονα κλινικό όφελος. Ωστόσο, επειδή ο βιοχημικός μηχανισμός της υπερδραστηριότητας αυτής της παραλλαγής δεν είναι καλά καθορισμένος, υπάρχουν ερωτήματα σχετικά με την ασφάλεια που σχετίζονται με την ανεξέλεγκτη πήξη και τη δυνατότητα θρομβωτικών επιπλοκών. Οι συγγραφείς συνέκριναν την καθαρισμένη ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη των παραλλαγών FIX-WT και FIX-R338L για να αξιολογήσουν τις διαφορές στην ενεργότητα ενζυμικής και θρομβωτικής δράσης, την ενεργοποίηση, την απενεργοποίηση και την εξάρτηση από συμπαράγοντα. Τα αποτελέσματά τους από μελέτες σε συστήματα με καθαρή πρωτεΐνη και πλάσμα υποδηλώνουν παρόμοια μοριακή ρύθμιση των FIX-R338L και FIX-WT και καταδεικνύουν ότι η υπερδραστηριότητα FIX-R338L προέρχεται από μια ενισχυμένη αλληλεπίδραση με FVIIIa που οδηγεί σε επιταχυνόμενη ενεργοποίηση FX. Ο μηχανισμός της ενισχυμένης αλλοστερικής ενεργοποίησης του FIXa-R338L από το FVIIIa (σε σχέση με το FIX-WT) για την αύξηση της λειτουργίας που σχετίζεται με αυτή την παραλλαγή συμβάλλει στη μείωση των ανησυχιών σχετικά με την ασφάλεια των πιθανών θρομβωτικών επιπλοκών στο πλαίσιο του κλινικού γονιδίου της αιμοφιλίας Β που βασίζεται στο AAV μελέτες θεραπείας.

Σύνδεση στο Web