Η επίδραση της προϋπάρχουσας ανοσίας στην μη κλινική φαρμακοδυναμική της γονιδιακής θεραπείας που βασίζεται στο AAV5

Η επίδραση της προϋπάρχουσας ανοσίας στην μη κλινική φαρμακοδυναμική της γονιδιακής θεραπείας που βασίζεται στο AAV5

Μοριακή Θεραπεία: Μέθοδοι & Κλινική Ανάπτυξη (06/14/19) Τομ. 134, Ρ. 440. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et αϊ.

Δεδομένα από προκλινικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα σε πρωτεΐνες καψιδίου αδενο-συσχετιζόμενου ιού (ΑΑν) μπορούν να περιορίσουν τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα της μεσολαβούμενης από ΑΑν γονιδιακής θεραπείας. Χρησιμοποιώντας πιθήκους cynomolgus με διαφορετικά επίπεδα πριν από τη δόση εξουδετερωτικών αντι-ΑΑν αντισωμάτων και αναστολέων μεταγωγής μη-αντισώματος, οι ερευνητές ανέλυσαν τη φαρμακοδυναμική της γονιδιακής μεταφοράς με μεσολάβηση του ΑΑν5 και της έκφρασης του διαγονιδίου FVIII μετά από αγωγή με μία δόση βλατοκτοκογονικού roxaparvovec (ΒΜΝ 270, Ο φορέας γονιδιακής θεραπείας με βάση το AAV5 που κωδικοποιεί ανθρώπινο FVIII [FVIII-SQ] που έχει διαγραφεί με Β-πεδίο. Ο πειραματικός σχεδιασμός περιελάμβανε 4 διαφορετικές ομάδες πιθήκων με βάση την παρουσία ή απουσία των συνολικών αντισωμάτων ΑΑ5 (ΤΑβ) και / ή ανιχνεύσιμης αναστολής μεταγωγής ΑΑν5 (ΤΙ) που προσδιορίστηκε σε ανάλυση βασισμένη σε κύτταρα. Όλα τα ζώα εγχύθηκαν με την ίδια δόση του ΒΜΝ 270 (6.0 χ 1013 νβ / κ§). Η παρουσία εξουδετερωτικών αντι-ΑΑν5 αντισωμάτων συσχετίστηκε με περίπου 75% μείωση της Cmax FVIII-SQ στο πλάσμα σε σύγκριση με μη-ανοσολογικούς ελέγχους. Αντίθετα, η παρουσία μόνο αναστολέων μεταγωγής χωρίς αντισώματα δεν συσχετίστηκε με μείωση του Cmax FVIII-SQ σε σχέση με τους μάρτυρες. Οι συγγραφείς ανέφεραν ότι αρκετά ζώα με προϋπάρχοντα εξουδετερωτικά αντισώματα ΑΑν5 είχαν επίπεδα έκφρασης διαγονιδίων συγκρίσιμα με ζώα που δεν είχαν ανοσολογικό έλεγχο. Λόγω του μικρού μεγέθους του δείγματος, δεν ήταν δυνατόν να ληφθούν γενικευμένα όρια για τα επίπεδα αντισώματος ΑΑν5 και ανιχνεύσιμο FVIII-SQ πλάσματος. Περαιτέρω αξιολόγηση σε κλινικές μελέτες θα βοηθήσει να προσδιοριστεί εάν υπάρχει κατώτατο όριο για τα επίπεδα αντισωμάτων του AAV5 και τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα.

Σύνδεση στο Web