Hyperaktivität von Faktor IX Padua (R338L) hängt von der Cofaktoraktivität von Faktor VIIIa ab

Hyperaktivität von Faktor IX Padua (R338L) hängt von der Cofaktoraktivität von Faktor VIIIa ab

JCI Insight (06/20/2019) Vol. 4, Nr. 12. Samelson-Jones, Benjamin J .; Finn, Jonathan D .; George, Lindsey A .; et al.

Die hyperaktive Faktor IX-Padua-Variante (FIX-R338L) wird in mehreren Adeno-assoziierten viralen (AAV) Lebertherapiestudien für Patienten mit Hämophilie B untersucht. Diese hochspezifische Aktivitätsvariante kann eine reduzierte Dosierung des Vektors ermöglichen im Vergleich zu FIX-WT und reduziertem Potenzial für AAV-bedingte Hepatotoxizität, wobei dennoch ein klinischer Nutzen erzielt wird. Da jedoch der biochemische Mechanismus der Hyperaktivität dieser Variante nicht genau definiert ist, gibt es Sicherheitsfragen in Bezug auf die unregulierte Gerinnung und das Potenzial für thrombotische Komplikationen. Die Autoren verglichen gereinigtes rekombinantes Protein von FIX-WT- und FIX-R338L-Varianten, um Unterschiede in der Enzym- und Gerinnungsaktivität, Aktivierung, Inaktivierung und Cofaktorabhängigkeit zu bewerten. Ihre Ergebnisse aus Studien mit Systemen auf der Basis von gereinigtem Protein und Plasma legen eine ähnliche molekulare Regulation von FIX-R338L und FIX-WT nahe und zeigen, dass die Hyperaktivität von FIX-R338L auf einer verstärkten Wechselwirkung mit FVIIIa beruht, die zu einer beschleunigten FX-Aktivierung führt. Der Mechanismus der verstärkten allosterischen Aktivierung von FIXa-R338L durch FVIIIa (im Vergleich zu FIX-WT) für den mit dieser Variante verbundenen Funktionsgewinn trägt dazu bei, die Sicherheitsbedenken hinsichtlich potenzieller thrombotischer Komplikationen im Zusammenhang mit dem AAV-basierten klinischen Hämophilie-B-Gen zu verringern Therapiestudien.

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