Der Einfluss der vorbestehenden Immunität auf die nichtklinische Pharmakodynamik der AAV5-basierten Gentherapie

Der Einfluss der vorbestehenden Immunität auf die nichtklinische Pharmakodynamik der AAV5-basierten Gentherapie

Molekulare Therapie: Methoden und klinische Entwicklung (06) Bd. 14, S. 19. Long, Brian R .; Sandza, Krystal; Holcomb, Jennifer; et al.

Daten aus präklinischen und klinischen Studien haben gezeigt, dass bereits vorhandene neutralisierende Antikörper gegen Capsidproteine ​​des Adeno-assoziierten Virus (AAV) die therapeutische Wirksamkeit einer AAV-vermittelten Gentherapie einschränken können. Unter Verwendung von Cynomolgus-Affen mit unterschiedlichen Konzentrationen neutralisierender Anti-AAV-Antikörper und Nicht-Antikörper-Transduktionsinhibitoren vor der Verabreichung analysierten die Forscher die Pharmakodynamik des AAV5-vermittelten Gentransfers und der FVIII-Transgenexpression nach Behandlung mit einer Einzeldosis des Valoctocogens Roxaparvovec (BMN 270, an Gentherapie-Vektor auf AAV5-Basis, der für humanes FVIII [FVIII-SQ] mit B-Domänen-Deletion kodiert. Das experimentelle Design umfasste 4 verschiedene Gruppen von Affen, basierend auf der Anwesenheit oder Abwesenheit von AA5-Gesamtantikörpern (TAb) und / oder nachweisbarer AAV5-Transduktionshemmung (TI), bestimmt in einem zellbasierten Assay. Allen Tieren wurde die gleiche Dosis BMN 270 (6.0 × 1013 vg / kg) infundiert. Das Vorhandensein neutralisierender Anti-AAV5-Antikörper war im Vergleich zu nicht immunen Kontrollen mit einer Verringerung der Plasma-FVIII-SQ-Cmax um etwa 75% verbunden. Im Gegensatz dazu war die Anwesenheit von nur Nicht-Antikörper-Transduktionsinhibitoren nicht mit einer Verringerung der FVIII-SQ Cmax im Vergleich zu Kontrollen verbunden. Die Autoren berichteten, dass mehrere Tiere mit vorbestehenden neutralisierenden AAV5-Antikörpern Niveaus der Transgenexpression aufwiesen, die mit nicht immunen Kontrolltieren vergleichbar waren. Aufgrund der geringen Probengröße konnten keine verallgemeinerbaren Schwellenwerte für AAV5-Antikörperwerte und nachweisbares Plasma FVIII-SQ ermittelt werden. Weitere Auswertungen in klinischen Studien werden dazu beitragen, festzustellen, ob ein Schwellenwert für die AAV5-Antikörperspiegel und die therapeutische Wirksamkeit vorliegt.

Web-Links