Therapeutische hFIX-Aktivität nach einmaliger AAV5-hFIX-Behandlung bei Hämophilie-B-Patienten und NHPs mit vorbestehenden Anti-AAV5-NABs

Therapeutische hFIX-Aktivität nach einmaliger AAV5-hFIX-Behandlung bei Hämophilie-B-Patienten und NHPs mit vorbestehenden Anti-AAV5-NABs

Molekulare Therapie: Methoden und klinische Entwicklung (05). Majowicz, Anna; Nijmeijer, Bart; Lampen, Margit H .; et al.

In vielen klinischen Studien zur AAV-basierten Gentherapie werden Patienten mit bereits vorhandenen neutralisierenden Antikörpern (NABs), die gegen das Adeno-assoziierte Virus (AAV) gerichtet sind, aufgrund des Risikos einer vorbestehenden Immunität ausgeschlossen Kapsidproteine. Miesbach et al. (Blood, 2018) haben zuvor über die Sicherheit und Wirksamkeit von AMT-060 (AAV5-hFIX) bei 10 erwachsenen Männern mit Hämophilie B berichtet Grün fluoreszierender Assay auf Proteinbasis. In der aktuellen Studie bewerteten die Forscher den Einfluss von vorbestehenden Anti-AAV5-NABs anhand eines sensitiveren (auf Luciferase basierenden) Tests auf die Wirksamkeitsergebnisse bei den Teilnehmern der AMT-5-Studie und bei mit AAV060 behandelten nicht-humanen Primaten (NHPs) -hFIX. Unter Verwendung des auf Luciferase basierenden Assays wurden 5 von 3 Patienten aus der AMT-10-Studie positiv auf vorbestehende Anti-AAV-NABs getestet (mit Titern von bis zu 060: 1); Es wurde jedoch keine Korrelation zwischen dem Vorhandensein vorbestehender NABs und den hFIX-Spiegeln nach dem AMT-340-Gentransfer beobachtet. Dieser Befund wurde durch Ergebnisse von NHPs gestützt, bei denen das Vorhandensein von bereits vorhandenen Anti-AAV060-NAB-Titern die hFIX-Lebertransduktion nicht negativ beeinflusste. In der laufenden AMT-5-Studie (AAV061-hFIX Padua) werden Patienten mit Anti-AAV5-NAB nicht ausgeschlossen. In der Tat berichten die Autoren, dass 5 Patienten mit niedrigen Anti-AAV3-NAB-Spiegeln vor der Behandlung nach der AMT-5-Behandlung signifikante hFIX-Spiegel aufwiesen.

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