Langzeitergebnisse des Vektorgenoms und Immunogenität des AAV-FVIII-Gentransfers im Hämophilie-A-Hundemodell
Highlights des ISTH 2020 Virtual Congress

Langzeitergebnisse des Vektorgenoms und Immunogenität des AAV-FVIII-Gentransfers im Hämophilie-A-Hundemodell

Paul Batty1, Choong-Ryoul Sihn2Justin Ishida2, Aomei Mo.1, Bridget Yates2Christine Brown1, Lorianne Harpell1, Abtei Pender1Chris B. Russell2, Sofia Sardo Infirri1Richard Torres2Andrew Winterborn3Sylvia Fong2David Lillicrap1

1Abteilung für Pathologie und Molekulare Medizin, Queen's University, Kingston, Ontario, Kanada.

2BioMarin Pharmaceutical, Novato, CA, USA.

3Tierpflegedienste, Queen's University, Kingston, Ontario, Kanada.

Wichtige Datenpunkte

Bei den Tieren, die auf die Behandlung ansprachen, wurde kein signifikanter Unterschied in FVIII: C mit der Zeit festgestellt (n = 6).

Das Diagramm fasst die FVIII-Aktivität bei den 8 Hunden zusammen, denen B-Domänen-deletiertes Hunde-FVIII-AAV (AAV-cFVIII) infundiert wurde. Die FVIII-Aktivität wurde in kryokonservierten Plasmaproben sowohl unter Verwendung von einstufigen (OSA) als auch chromogenen (CSA) Assays mit gepooltem normalem Hunde-Plasma als Standard gemessen. Eine anhaltende, stabile FVIII-Expression aus der Leber wurde> 10 Jahre nach einer einzelnen AAV-BDD-cFVIII-Infusion bei 6 von 8 Tieren beobachtet. Die Tabelle vergleicht die Ergebnisse von OSA und CSA und zeigt die höheren Werte der OSA, wie sie in Humanstudien beobachtet wurden. Bei den 9-12-Jahres-Bewertungen für die 6 antwortenden Hunde lag die FVIII: C-Aktivität zwischen 1.7% und 8.6% (CSA) und zwischen 4.4% und 14.9% (OSA).

Repräsentative Diagramme, die das Vorhandensein neutralisierender Antikörper (NAb) für einen mit AAV2 (gelb), AAV6 (rosa) und AAV8 (grün) infundierten Hund zeigen. Bei unbehandelten Kontrollhunden wurden keine Basiskapsid-neutralisierenden Antikörper nachgewiesen (n = 11). Eine gewisse Kreuzreaktivität wurde für nicht dosierte Kapside bei behandelten Tieren beobachtet, und zu keinem getesteten Zeitpunkt wurde eine signifikante Reaktivität für AAV5 beobachtet. Obwohl der NAb-Titer im Laufe der Zeit abnahm, blieb am Ende der Studie eine erhebliche NAb-Aktivität bestehen, was möglicherweise eine Redosierung mit demselben AAV-Serotyp verhinderte.

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