Charakterisierung der Adeno-assoziierten Virusvektorpersistenz nach Langzeit-Follow-up im Hämophilie-A-Hundemodell
Höhepunkte vom 14. Jahreskongress der EAHAD

Charakterisierung der Adeno-assoziierten Virusvektorpersistenz nach Langzeit-Follow-up im Hämophilie-A-Hundemodell

P. Batty1S. Fong2M. Franco3I. Gil-Farina3, C.‐R. Sihn2A. Mo.1L. Harpell1C. Hough1D. Hurlbut1A. Pender1A. Winterborn4M. Schmidt3D. Lillicrap1

1Abteilung für Pathologie und Molekulare Medizin, Queen's University, Kingston, Kanada

2BioMarin Pharmaceutical, Novato, Vereinigte Staaten

3GeneWerk GmbH, Heidelberg

4Tierpflegedienste, Queen's University, Kingston, Kanada

Wichtige Datenpunkte

Intrahepatische Unterschiede in der AAV-FVIII-DNA-Verteilung

In dieser Studie wurden 8 Hunde mit einem B-Domänen-deletierten Hunde-FVIII-AAV-Konstrukt behandelt. Nach einem Median von 10.8 Jahren Follow-up wurden bei den ansprechenden (n = 5.7) Hunden stabile durchschnittliche FVIII-Werte von 6% beobachtet. AAV-FVIII-DNA wurde in der Leber aller Hunde unabhängig von ihrem Ansprechen auf die Behandlung nachgewiesen. Die obige Grafik zeigt die AAV-FVIII-Kopienzahlen aus mehreren Leberproben / -regionen. Einige Hunde zeigten unabhängig von der untersuchten Region ähnliche AAV-FVIII-Kopienzahlen (z. B. ELI & FLO), während bei anderen (z. B. JUNI) stärkere Unterschiede auftraten.

Integrationsereignisse traten hauptsächlich in nichtkodierenden Regionen des Hundegenoms auf
Die Tabelle links zeigt die Dosis, die endgültigen FVIII-Werte und die Anzahl der Integrationsstellen (IS) für die 8 in die Studie einbezogenen Hunde (die Farbcodierung in der Dosisspalte steht für den AAV-Serotyp, gelb = AAV2, pink = AAV6 und cyan = AAV8). * = nicht reagierende Hunde). Die mittlere Integrationsfrequenz betrug 9.55e-4 IS / Zelle, wobei die Mehrheit (93.8%) der IS in intergenen Regionen des Hundegenoms auftrat. Die häufigsten Integrationsstellen (CIS) befanden sich in der Nähe von KCNIP2, CLIC2, ABCB1, F8, Chymostrypsinogen B1-ähnlich und Albumin. Die Grafik rechts zeigt die relative Verteilung des IS für jedes Tier. Trotz Integrationsereignissen, die bei allen Tieren auftraten, wurden post mortem keine Lebertumoren gefunden.

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